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Nature | 追踪造血干细胞中的长期DNA损伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-03 09:57

正文

撰文 | 易

DNA损伤是细胞生命周期中不断发生的自然过程，这些损伤可以源于内源性因素，如细胞代谢过程中产生的副产物（例如，氧化应激或内源性甲基化），也可能来源于外部环境因素，如紫外线、污染物、吸烟或化疗等。虽然细胞具有高效的DNA修复机制来修复这些损伤，但某些损伤可能持久存在并最终导致基因组不稳定。这些持久性DNA损伤在正常生理条件下可能不会立即造成致病突变，但在长期累积或特定的病理环境中，可能会导致致癌或遗传疾病的发生。尤其是在血液系统中，DNA损伤的积累会影响造血干细胞的功能，从而为血液癌症的发展提供了潜在的基因变异基础。

传统的基因组学方法通常依赖于直接的化学检测或实验室模型来揭示DNA损伤。然而，这些方法往往无法全面评估损伤的发生频率和持续时间，特别是那些不易检测的、修复较慢或低频的损伤。

近日，英国威康桑格研究所Peter J. Campbell在Nature期刊上发表了文章 Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells ，采用了基于89个捐献者的正常造血干细胞（HSPC）的高分辨率系统发育树（phylogeny）的方法，结合突变谱分析，能够追踪每个基因突变的发生和传播，从而间接推测DNA损伤的持续时间、修复机制和突变积累模式，从而揭示持久DNA损伤的发生及其在多代细胞中积累的规律。

在本研究中，PVV（持久突变变异）和MAV（多样性变异）是两种不同类型的突变，前者通常涉及在多个系统发育节点上跨越多代的变异，而后者通常仅出现在某个特定的节点。尽管对PVV的检测有较高的限制条件（例如，要求突变在至少两个节点上持续存在，并且突变的子克隆之间必须由至少一个野生型克隆分隔），仍然成功识别出490个PVV，表明在HSPC群体中，持久DNA损伤是相对常见的。

PVV突变在化疗暴露的HSPC和吸烟暴露的支气管上皮样本中更为显著。在这些样本中，突变谱显示了明显的突变频率差异，且在某些支气管样本中，突变类型与APOBEC相关的SBS2和SBS13突变特征密切相关。

通过近似贝叶斯计算（ABC）方法，作者估算了不同类型损伤的持续时间。模拟结果显示，持久DNA损伤的平均持续时间约为2.2年，95%的可信区间为1.6到3.0年。这些估算与通过传统方法得到的结果一致，并且表明，一些DNA损伤能够在细胞内存留数年之久，这一发现凸显了持久损伤对基因组稳定性的长期影响。进一步的计算表明，HSPC中大约每年有两到三次SBS19突变，这表明持久DNA损伤在造血干细胞中发生频率较高，并可能在细胞的每次分裂中累积产生突变。

持久性DNA损伤通常表现为C>T转换，这类突变在HSPC中占据较大比例（16%），且与SBS19相关。进一步分析了SBS19突变是否参与了驱动血液癌症的突变。结果显示，SBS19突变是多种血液癌症相关基因（如DNMT3A、TET2、ASXL1和TP53）突变的主要原因之一，并且在某些基因中，SBS19突变占比高达16%。这些发现表明，虽然SBS19突变的频率相对较低，但其在致病过程中扮演着重要角色。

本研究揭示了DNA损伤在造血干细胞中的积累特征，表明尽管这些损伤修复较慢，但其对基因组的影响可能具有深远的影响。研究指出，虽然大多数DNA损伤在短时间内会被修复，但一些损伤则由于修复机制的缓慢或不足而在细胞内积累，最终导致突变的出现。特别是SBS19类型的突变，它们可能在长期积累过程中对基因组的完整性产生不可忽视的影响，甚至在某些情况下，成为引发癌症的诱因。

总而言之，本研究提供了关于DNA损伤积累及其在基因组稳定性中的作用的新见解，特别是低频但持续存在的DNA损伤，这些损伤具有较长的修复时间，能够对细胞的遗传物质造成长期影响，甚至成为癌症发生的潜在驱动因素。DNA损伤的修复机制在不同类型的细胞和暴露环境下有所不同，理解这些机制对于开发新的抗癌策略和疾病预防方法具有重要意义。特别是在化疗和吸烟等外部暴露环境中，DNA损伤的积累和突变特征可以为个体化治疗策略的制定提供依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08423-8

制版人：十一

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（*排名不分先后）