南京医科大学周文斌/王水最新Nature子刊

iNature · 公众号 · · 2024-06-04 08:31

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微创热疗是实体瘤手术的一种高效替代疗法，完全消融率较高，但仍存在肿瘤复发问题。 中枢记忆CD8 ⁺ T细胞（T _CM ）在预防慢性感染和癌症方面发挥着重要作用。

2024年5月31日，南京医科大学周文斌及王水共同通讯在 Nature Communications 在线发表题为“ Glycolysis inhibition induces anti-tumor central memory CD8 ⁺ T cell differentiation upon combination with microwave ablation therapy ”的研究论文。该研究通过对人类乳腺癌样本的单细胞RNA分析，发现虽然微波消融后外周CD8 ⁺ T细胞的记忆表型略有增加，但外周CD8 ⁺ T细胞的代谢仍不利于向记忆表型的转化。小鼠模型中，2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）联合微波消融的糖酵解抑制增强肿瘤特异性CD44 ^hi CD62L ⁺ CD8 ⁺ T _CM 细胞的分化，以产生长期抗肿瘤效果。

通过Stat-1确定的CD8 ⁺ T _CM 细胞分化的增强依赖于肿瘤引流淋巴结（TDLN），但发生在外周血中，CD8 ⁺ T细胞的代谢重塑持续整个联合治疗过程。重要的是，接受微波消融三次治疗的乳腺或肝肿瘤患者的外周CD8 ⁺ T细胞中，体外糖酵解抑制导致其分化为CD8 ⁺ T _CM 细胞。 因此，该研究提供了一种避免微波消融治疗后肿瘤复发的潜在策略，为未来的临床试验奠定了基础。

手术在恶性肿瘤的治疗中非常重要，仅根治性切除或联合全身治疗可治愈患者，但多达三分之一的患者存在术后复发，且在标准治疗后具有很高的死亡风险。术后炎症和残留肿瘤细胞等会导致术后肿瘤复发或转移。术后炎症抑制抗肿瘤免疫，如上调靶器官中的粘附分子，募集能够捕获肿瘤细胞的免疫细胞等。残余肿瘤细胞（如从原发肿瘤上播散的循环肿瘤细胞）借助术后炎症在远端器官中生长。因此，迫切需要寻找进一步提高治疗效果的新型疗法。

微波消融（微波消融）、射频消融、冷冻消融等微创热疗已逐步应用于实体瘤治疗，成为肝细胞癌、肺癌、肾癌、甲状腺肿瘤等局部癌症的标准疗法。 多项临床试验证实了高完全消融率的消融疗法在治疗乳腺癌方面的局部效果，也有研究报道了局部消融疗法对早期乳腺癌的长期效果。 与手术不同，由于消融区释放的肿瘤抗原或促炎细胞因子，肿瘤热消融可引发抗肿瘤免疫。 相对于手术诱导的免疫抑制反应，热消融可能会延长患者寿命。 考虑到局部和全身效应，热消融将成为实体瘤局部治疗的一种有效替代疗法，但局部消融诱导的免疫反应较弱。

图1 乳腺癌患者局部热消融后外周CD8 ⁺ T细胞的记忆表型和代谢特征（摘自 Nature Communications ）

CD8 ⁺ T细胞的免疫记忆对于长期保护性免疫至关重要，但在癌症中往往会受到损害。记忆性CD8 ⁺ T细胞分为效应记忆细胞（CD8 ⁺ T _EM ）、中央记忆单元（CD8 ⁺ T _CM ）和组织驻留记忆细胞（CD8 ⁺ T _RM ）。长寿命T _CM 细胞通过巡视淋巴器官的引流外周组织部位提供中枢免疫监视，具有记忆表型的T细胞（如T _CM 细胞）产生的免疫反应优于T _EM 细胞和T _RM 细胞。 诱导记忆T细胞分化（如T _CM 细胞）成为提高长期抗肿瘤效果的可靠方法。

T细胞的代谢调控其命运、功能和寿命。因此，T细胞的代谢调节被认为是许多情况下增强或抑制免疫反应的潜在治疗靶点。 相对于有氧糖酵解，记忆T细胞作为一种静止细胞优先依赖于氧化磷酸化。相反，有氧糖酵解上调是T细胞活化的标志。 通过干扰糖酵解来促进记忆性CD8 ⁺ T细胞的分化和CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤功能，是一种增强消融治疗后免疫细胞长期记忆表型的潜在策略。

图2 微波消融体外给药后抑制患者外周CD8 ⁺ T细胞糖酵解，促使其分化为CD8 ⁺ T _CM 细胞（图源自 Nature Communications ）

该研究报道了微波消融治疗人乳腺癌后，外周CD8 ⁺ T细胞的记忆表型轻度增强，但外周CD8 ⁺ T细胞的代谢状态更多地依赖于糖酵解而不是氧化磷酸化，不利于记忆性CD8 ⁺ T细胞的产生。多种肿瘤模型中，微波消融抑制糖酵解，通过促进CD8 ⁺ T _CM 细胞分化增强全身长期抗肿瘤效果。促进CD8 ⁺ T _CM 细胞分化依赖于肿瘤引流淋巴结（TDLN），但发生在外周血中。值得注意的是，通过抑制体外糖酵解，微波消融促进来自乳腺或肝脏肿瘤患者的外周CD8 ⁺ T细胞分化为CD8 ⁺ T _CM 细胞。微波消融抑制糖酵解是一种治疗早期恶性肿瘤的有效策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49059-6

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