1. 吸收和渗透性
氟康唑口服后吸收良好,与静脉内给药相比,血药浓度超过90%(全身BA)。静脉和口服给药后的PK性质相似。在50-400 mg剂量范围内PK呈线性。食物的摄入不影响口服吸收。在禁食条件下,给药后0.5至1.5h达到Cmax。单次口服400mg后,Cmax达到6.72μg/mL。片剂与口服悬液和直肠栓剂具有生物等效性。
点评:
1. 对于渗透性研究的介绍应首选人体内研究,包括人体药代动力学质量平衡研究和绝对生物利用度研究。
2. 人体药代动力学质量平衡研究中采用无标记药物、稳定同位素或放射性标记的药物作为研究目标,当原型药物从尿液排出小于85%时,需要证明药物在胃肠道中的稳定性。
3. 当药物的绝对生物利用度等于或大于85%,则不需要提供药物在消化液中更多的稳定性数据。
成人的氟康唑血浆消除半衰期约30h,而在儿童中,血浆消除半衰期稍长。较长的血浆消除半衰期为生殖器念珠菌病的单剂量治疗提供了依据。儿童对氟康唑的清除速度比成人更快,因此对于严重危及生命的儿童感染,建议以更高剂量的6-12mg/kg/d达到与之相当的治疗效果。每天多次给药可以在4-5d内达到稳态水平(90%)。当胃部pH升高时,氟康唑的吸收不受影响,表明由于高pH而加速胃排空似乎不影响其吸收速率。已经报道了GIT中氟康唑不稳定的问题。
通过使用源自人腺癌结肠细胞的Caco-2单层细胞获得的氟康唑顶端至基底外表面渗透性(Papp A-B)值为29.8×10-6cm/s。同一研究中确定为高渗透药物普萘洛尔的Papp(A-B)值为27.5×10-6cm/s。据报道,Papp值超过10×10-6cm/s的化合物相当于吸收达到70%-100%。
还报道了体外log Papp(cm/s)值为-4.82。参考文献中没有给出实验条件。马空肠的有效渗透率(Peff)为6.7×10-5cm/s。
Lin等人确定了存在和不存在转运蛋白抑制剂时市售药物的双向Caco-2渗透性。氟康唑的Papp(A-B)和Papp(B-A)(基底外侧到顶端)渗透系数分别为11.6×10-6和6.7×10-6 cm/s,Papp(B-A/A-B)值小于2。在存在P糖蛋白(P-gp)抑制剂[(R)-4-((1aR,6R,10bS)-1,2-difluoro-1,1a,6,10btetrahydrodibenzo(a,e)cyclopropa(c)cycloheptan-6yl)- -((5-quinoloyloxy)methyl)-1-piperazine ethanol)]时, 相应的Papp(A-B)和Papp(B-A)值分别略微下降到10.3×10-6和1.2×10-6cm/s。氟康唑在四区图形模型中分类为区域1分类,区域1中的药物被认为是差的P-gp底物[具有Papp(B-A / A-B)<2]并且显示出优异的药物吸收特性。作为高渗透药物的维拉帕米和氟伐他汀,在同一研究中Papp(A-B)值为9.0×10-6和1.9×10-6,从而确认氟康唑为高渗透性。
点评:
1. 用于测定渗透性的肠道通透性检测方法包括:
(1)人体体内肠道灌注研究;
(2)动物体内或原位肠道灌注研究;
(3)人或动物离体肠道组织的体外渗透性研究;
(4)单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究
其中(2)-(4)适合于被动转运药物,应在介绍研究结果前予以说明。
2. 根据CFDA指导原则[3],当基于BCS对药物的渗透性进行分类时,如满足下列任一条件,可以很明确地推断出药物是被动转运机制:
(1)人体内,剂量(例如相关的临床剂量范围)和浓度-时间曲线下面积表现出线性(药代动力学)关系。
(2)测量的体内或原位渗透性与采用动物模型时灌注液的初始药物浓度(例如,250ml液体中分别溶解0.01、0.1和1倍最高剂量)无关。
3. 氟康唑在50-400 mg剂量范围(涵盖临床使用剂量范围)内PK呈线性,实际上氟康唑应属于被动转运药物。
2. 分布,代谢和排泄
氟康唑的表观分布容积(Vd)接近于全身水分,据报道成年人为0.7-1 L/kg。3月龄新生儿的Vd可能是成年人的2-3倍。虽然缺乏证据表明氟康唑可以透过胎盘,但在人乳汁中分布着与血浆中相似的药物浓度。
血浆蛋白结合率低(11%-12%),临床上无显著差异。在慢性肾功能衰竭患者中,血浆蛋白结合可能增加至23%。氟康唑在所有体液中均有良好的渗透性。唾液和痰液中氟康唑的水平与血浆水平相似。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液(CSF)中观察到相应的氟康唑浓度约为血浆中的80%。
在角质层,表皮细胞和外渗性汗液中出现高于血清浓度的高浓度氟康唑。在健康志愿者中,每日一次,剂量为50mg,持续12d,12d后的氟康唑浓度为73μg/g,在治疗7d后,在角质层中测定的氟康唑浓度为5.8μg/g。这个浓度高于氟康唑对大多数皮肤癣菌和酵母菌的MIC。氟康唑的代谢主要发生在肝脏中,但代谢程度相当低。排泄的主要途径是肾脏,约80%的药物以原型在尿液中排泄,只有11%作为代谢物排泄。氟康唑原型和氟康唑N-氧化物的葡萄糖醛酸结合物分别占尿代谢物的约6.5%和2.0%。
氟康唑清除率与肌酐清除率成正比。在肾功能正常的成年人中,肾脏清除率平均为0.27 mL/min/kg。肾衰竭患者的维持剂量必须减少50%。
点评:氟康唑排泄的主要途径是肾脏,约80%的药物以原型在尿液中排泄,只有11%作为代谢物排泄。换言之,氟康唑体内排泄量超过90%,证明了氟康唑的高渗透性特性。