前沿 | 癌症如何将身体的“卫士”变为“间谍”

▎药明康德/报道

在正常情况下，CHD4蛋白是身体中的“卫士”，它阻止细胞转录错误的DNA，从而消除潜在的突变。但是在结肠癌和其他癌症中，这一蛋白显示出 “双重身份”，它会关闭抑癌基因的表达，为敌人（癌症）而工作。

这是首次证实蛋白质在启动和维持癌症中发挥作用，它开辟了一种新的方式来了解癌症如何逃避身体的防御。根据这一发现有望开发出新的治疗方法，可以防止蛋白质成为“双重间谍”，或者能将其用作癌症诊断或复发的生物标志物。这项研究由马里兰大学 (University of Maryland) 和约翰霍普金斯大学 (Johns Hopkins University) 的研究人员联合发表在《Cancer Cell》杂志上。

CHD4的全称是染色质域解旋酶DNA结合蛋白4 (chromodomain helicase DNA binding protein 4)，它的作用是将抑制染色质的蛋白聚集到损伤的DNA周围，促使DNA受损处超甲基化 (hypermethylation)，从而在表观遗传学水平上抑制DNA转录。这会减少受损伤的DNA在得到修复之前产生基因突变的可能。

▲该研究资深作者Stephen Baylin博士（图片来源：hopkinsmedicine.org）

研究人员发现，当细胞DNA因为过氧化氢或激光照射而受到损伤时，CHD4都会聚集到DNA受损处的周围。“这个结果表示CHD4 和伴随蛋白可能是细胞修复DNA损伤的一个通用系统的重要组成部分，”研究的资深作者之一，约翰霍普金斯大学肿瘤学与医学教授Stephen Baylin博士说。

但是在结肠癌细胞系中，被关闭的基因类型可能与癌症有关。研究人员发现，在结肠癌细胞中最有可能被关闭的8种基因被认为是潜在的肿瘤抑制因子。

▲CDH4修复细胞DNA损伤的原理，抑制CDH4表达可以重新使抑癌基因发挥功能。（图片来源：《Cancer Cell》）

当研究人员在结肠癌细胞系中抑制CHD4的表达时，这些被关闭的肿瘤抑制基因被重新激活，同时结肠癌细胞的增生、侵袭和转移能力都有显著下降。以往的研究表明，在结肠癌、肺癌等癌症中，有30～40％的肿瘤CHD4的水平远远高于正常组织。这意味着CHD4不仅仅在结肠癌中可能导致癌症的发生，在其它类型的癌症中也可能有类似的作用。

“以前没有人知道CHD4这一蛋白在引发和维持癌症方面的作用，”这项研究的另一位资深作者，马里兰大学医学院的Feyruz Rassool教授说：“现在我们知道它可能是个致癌因素，我们可以开始研究如何阻止它的作用，或者用它来作为预测癌症发展的生物标记物。”例如，降低肿瘤中CHD4的水平可能成为治疗癌症的一种创新疗法。

参考资料：

[1] How cancer turns a good-guy protein into a double agent

[2] CHD4 Has Oncogenic Functions in Initiating and Maintaining Epigenetic Suppression of Multiple Tumor Suppressor Genes