默沙东PD-1重磅药Keytruda两项三期临床受挫

近日默沙东在其官方网站上宣布以KEYTRUDA ^® (pembrolizumab)为基础的两项处于三期临床研究的组合药物KEYNOTE-183、KEYNOTE-185停止招募新病人。

KEYNOTE-183是处于Ⅲ期临床，用以治疗顽固性或复发多发性骨髓瘤(rrMM)的组合药物。

• 实验组(KEYNOTE-183)：Keytruda+泊马度胺(pomalidomide)+低剂量地塞米松 (dexamethasone)
  

• 对照组：泊马度胺(pomalidomide)+低剂量地塞米松(dexamethasone)

结论：由独立数据监测委员会给出了“与对照组相比，实验组患者死亡率更高”的结论。

KEYNOTE-185是处于Ⅲ期临床，用以治疗新诊断不具自体干细胞移植(Auto-SCT)和未经治疗的多发性骨髓瘤的组合药物。

• 实验组(KEYNOTE-185)：Keytruda+来那度胺(lenalidomide)+低剂量地塞米松(dexamethasone)

• 对照组：来那度胺(lenalidomide)+低剂量地塞米松(dexamethasone)

结论：由独立数据监测委员会给出了“尚未能治愈患者”的结论。

但对KEYNOTE-183/185的临床试验并非完全停止，只是不再招募新的受试者，在默沙东公布这一消息后，其股价小幅下挫3% (图1)。

图1.默沙东股价

可见市场对默沙东Keytruda依然有信心，主要原因是考虑到Keytruda之前的表现十分抢眼，包括已经获得FDA批准成为治疗膀胱癌、微卫星高度不稳定癌(MSI-H)、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇淋巴癌的用药，显示了Keytruda在相关领域的价值，其次，Keytruda在组合策略里的应用前景依然广泛，已知的PD-1组合疗法有上千种。

骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，分为单发和多发性，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B-淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B-淋巴细胞淋巴瘤的范围。骨髓瘤(MM)有较高的PD-L1表达，PD-L1可以与T-细胞表面的PD-L受体结合并诱导T细胞凋亡，没有了T-细胞，肿瘤就可以在体内增殖。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，作为程序性死亡受体-1 (PD-1)阻断剂，能结合T-细胞上的PD-1并解除PD-1对T-细胞的抑制作用，使得体内T-细胞可以正常工作，再结合传统骨髓瘤(MM)的治疗药物，通过协同作用达到治疗的目的——这是KEYNOTE-183/185的治疗基础思路，也是PD-1/PD-L1组合策略的基础思路(图2)。

图2.Keytruda与T-细胞的作用

不过，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫疗法未知因素依然很多，其临床试验结果也难以预测，Ⅰ期组合疗法的临床数据在有标准疗法的参与，无对照组的情况下并不可靠。