BioArt按
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6月24日，BioArt推出“国科大论坛”专栏，旨在鼓励中国科学院大学（UCAS）生命学院的优秀本科生接触学术最前沿，激发他们对生命科学某些领域深层次的理解，同时也锻炼他们对科学报道的写作能力。今日BioArt推出第
十五
篇系列文章，这篇文章解读的是近日来自美国西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所的科学家在
Science
杂志上发表的一篇题为“Early life stress confers lifelong stress susceptibility in mice via ventral tegmental area OTX2”的研究论文，
该研究通过行为学实验及转录组分析发现，幼年时期的应激会通过中脑腹侧被盖区名为OTX2的转录因子增加小鼠终身患抑郁症的风险。理解OTX2因子的这一作用有助于我们减少幼年不幸经历的负面影响。
撰文丨杨泽诚
（中国科学院大学2014级本科生）
文章解读：
先前有研究[1-8]表明，对于人类等动物，幼年时期的应激经历会对大脑的奖赏回路产生显著影响，提高对于高压事件的敏感性，从而增加患抑郁的风险。来自西奈山伊坎医学院的Nestler团队认为，在出生后的某一敏感发育时期，幼年期应激会改变中脑腹侧被盖区（VTA）的转录调控水平，而腹侧被盖区是多巴胺能奖励区域，与抑郁等情绪密切相关[9]。
图 1 “二次打击“压力实验的实验流程。
幼年时期，通过减少鼠笼垫料及与母鼠短暂分离制造第一次应激；成年时期将小鼠与入侵者小鼠短暂接触并用玻璃板隔离共同饲养来制造第二次应激。
Nestler等人设计了一个巧妙的“二次打击”压力实验（”two-hit” stress model）（
图1
）。在这一实验中，研究人员在出生后的早期（2-12天）或晚期（10-20天）两个时间段，通过减少鼠笼垫料和与母鼠短暂分离的方式来制造小鼠幼年时期的应激。待小鼠成年后，又将小鼠暴露于体格强壮，侵略性强的“入侵者”小鼠进行“
社交失败压力实验
”（social defeat stress paradigm）[10]以制造第二次应激过程。结果表明，在经历成年时期第二次应激之前，无论是在出生后哪个时间段经历第一次的应激，都不会产生明显的行为学变化。然而，经历了成年时期的“社交失败压力实验”后，出生后晚期接受应激的小鼠更易产生抑郁性的行为：这些小鼠相比于对照组更倾向于逃避社交行为（
图2
），兴趣缺失（对糖水缺乏兴趣），在被强迫游泳时也更容易停止游动。进一步研究证实，在出生后后期经历第一次应激的小鼠中，压力敏感的的小鼠比例增加了，且这一结果与基底皮质甾酮水平或焦虑/多动行为无关。
图 2 社交活动的比例及小鼠活动热点图。出生后晚期经受过应激的小鼠在成年时经受第二次应激后，更倾向于逃避社交行为
为确定这一现象背后的生物学机制，Nestler等人利用RNA测序技术分析分别经历前后两次应激后小鼠VTA区转录组水平的变化。在经历这两次应激后，小鼠VTA区分别有225个和428个基因的表达水平发生了改变。进一步的分析表明，出生后后期经受的第一次应激过程与成年后的第二次应激对于转录组水平的改变是同向，共同调节的。提示在出生后经历的第一次应激过程会使得小鼠VTA区进入一种”抑郁样“预备状态，第一次应激导致的转录组水平变化是终生的，虽然并不会立即导致可察觉的抑郁行为，但会提高成年时期对于压力的潜在敏感性。
利用一种名叫“Ingenuity Pathway Analysis”的分析方法，作者等人锁定了一种名为
OTX2
的上游转录调控因子。先前有研究[11-13]表明，OTX2在神经系统，尤其是腹侧被盖区的发育中起到了重要的作用，且腹侧被盖区中多达70%的OTX2阳性细胞是分泌多巴胺的。因此OTX2表达量的变化有可能会对大脑奖赏回路产生影响。接下来的研究证明，OTX2是出生后晚期应激造成终生压力易感性的关键因子。而且，应激只会在出生后晚期这一特定时间窗口下调Otx2的表达水平。
为验证出生后晚期短暂应激过程中Otx2表达量下调对成年后转录及行为水平的影响，Nestler等人研制出一种可定时短暂上调或下调Otx2表达水平的单纯疱疹病毒（HSVs）。通过向小鼠体内注射可上调Otx2表达水平的HSVs，研究人员发现上调Otx2表达水平可拯救第一次应激造成的压力敏感性和下游基因表达变化。在同一时期向未经历过第一次应激的小鼠注射可下调Otx2表达水平的病毒，这些小鼠在成年后也表现出了类似的压力敏感性和下游基因表达变化（
图3
），且作用效果也有长期趋势。后续的研究发现，在其他时期下调Otx2的表达水平并不会产生类似的长时程作用效果。这些实验结果表明，幼年时期Otx2表达水平的短暂下调是提高成年后压力敏感性的充分必要条件，且该分子和行为上的编程过程有一个敏感的时间窗口。
图 3 左图：上调幼年期经历第一次应激的小鼠的Otx2表达水平可拯救其成年期压力敏感性和基因表达改变。右图：下调幼年期未经历过第一次应激的小鼠的Otx2表达水平可导致成年期类似的压力敏感性和基因表达改变。
总结
：Nestler团队通过小鼠行为学及转录组分析，发现幼年特定时期的应激过程会增加小鼠终生患抑郁症风险，成年后再次经历应激过程后会导致抑郁行为的发生。这一过程与中脑腹侧被盖区OTX2转录因子的表达抑制有关。深入理解这一过程有助于减小幼年不幸经历对于人生的负面影响。虽然我们已经知道在生命早期，如语言学习等过程存在关键的时期，但幼年时期压力或不幸对脑发育和情绪调节是否也存在敏感时期仍不清楚。这篇文章通过全基因组工具首次发现生命早期的应激过程是如何影响VTA区发育的，为情绪发展存在敏感窗口期提供了新的证据。论文通信作者、西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所主任
Eric J. Nestler
博士表示：“
这种小鼠模式将可用于理解幼年时期应激导致的抑郁风险增加的分子关联性，这项研究的最终转化目标是为那些在童年时期经历过不幸和创伤的人提供相关的医疗帮助
。”[14]
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14、http://www.mountsinai.org/about-us/newsroom/press-releases/early-stress-exposure-confers-lifelong-vulnerability-causing-long-lasting-alterations-in-a-s
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