Immunity | 唾液酸化IgG的富集可预防严重流感对肺部的炎性损伤

BioArtMED · 公众号 · · 2025-03-08 14:30

正文

撰文 | Qi

据估计，季节性流感病毒每年在全球范围内引发可高达650000人死亡，急需制定新的预防和治疗策略来对抗流感。接种疫苗或感染流感病毒后体内可产生具有中和活性的免疫球蛋白G （IgG），抗体Fc段糖基化影响与I型或II型FcγR的结合及IgG活性，例如核心岩藻糖的缺失赋予了与与活化Fc受体CD16a的特异性高亲和力相互作用，以增强效应功能，如细胞毒性和促炎细胞因子和趋化因子的产生 【1-3】 。严重的流感是由不受控的病毒复制和破坏肺组织的异常宿主炎症反应共同驱动的 【4】 ，之前的工作已表明活化IgG-FcγR相互作用在限制感染过程中病毒复制方面发挥重要作用 【5】 ，但目前尚不清楚是否可以利用FcγR途径来预防有害的炎症反应。

近日，来自斯坦福大学医学院的 Taia T. Wang 团队在 Immunity 杂志上发表了文章 Sialylated IgG induces the transcription factor REST in alveolar macrophages to protect against lung inflammation and severe influenza disease ，他们证明唾液酸化IgG的富集可预测轻度流感，在小鼠模型中对流感病毒具有广泛的保护作用，唾液酸化Fc可诱导肺泡巨噬细胞中的阻遏元件-1沉默转录因子（repressor element-1 silencing transcription factor, REST） 的表达，进而预防肺部炎症和严重流感 。

该团队首先分析了26名流感病毒感染患者肺泡灌洗液中抗流感IgG Fc糖型与疾病严重程度的关联，发现唾液酸化是区分重型和轻度流感感染病例的唯一糖型，因而假设IgG唾液酸化具有针对流感疾病的保护活性。为证明这点，他们开发了一个实验模型以评估预先存在的具有低或高Fc唾液酸化的IgG对不同流感病毒株感染结果的影响，在H1N1和H3N2攻击系统中，与给予去唾液酸化的hIgG的小鼠相比，接受唾液酸化hIgG的小鼠表现出延迟的体重减轻和更高的存活率。严重流感的特点是过度炎症，最终损害肺功能，为研究唾液酸化IgG是否可以通过调节肺部炎症来预防严重流感，该团队对肺部细胞和可溶性因子进行检测，发现接受唾液酸化IgG的小鼠中性粒细胞、许多炎症细胞因子和趋化因子减少，肺部巨噬细胞（Amφ）增加，血气分析结果也支持唾液酸化IgG可在病毒感染期间保护肺部正常的气体交换功能。

Amφ是小鼠肺部表达FcγR的主要免疫细胞之一，并表达CD16和CD209b，分别是无岩藻糖基化和唾液酸化IgG的受体 【6, 7】 。感染过程中唾液酸化IgG的存在重塑Amφ的转录特征，如NF-κB相关基因（Relb、Junb、Nfkbie和Tnf）的转录抑制，此外，转录抑制因子REST通路相关基因得到富集，REST的表达和核定位与IgG Fc唾液酸化的丰度呈正相关。为了直接测试唾液酸化IgG和REST对NF-κB的影响，他们用REST活性小分子抑制剂X5050处理人NF-κB报告细胞系，发现唾液酸化IgG处理后降低的NF-κB反应性会逆转，说明唾液酸化IgG以依赖于REST的方式抑制NF-κB活性。

最后，该团队评估了在没有任何中和活性的情况下Fc信号传导激活REST是否可以用于治疗流感，即假设唾液酸化的Fc结构域可能单独具有抗炎活性。为测试这一点，他们利用一种含有模拟唾液酸化活性突变（F241A）的Fc分子处理感染流感病毒的小鼠，与接受非唾液酸化的Fc分子相比，唾液酸化的Fc分子可改善小鼠存活率，说明唾液酸化IgG介导的针对流感疾病的保护不需要IgG Fab结构域。

综上，这项工作证明富含唾液酸化Fc的IgG可削弱流感病毒对肺部的破坏性炎症反应，支持通过诱导REST作为对抗流感病毒的治疗策略。目前，调节IgG糖基化的因素仍不清楚，研究表明Fc唾液酸化随年龄增长而逐渐丧失 【8】 ，这可能导致年老个体患严重流感的风险增加，因此，可通过给予重组的唾液酸化Fc分子作为治疗流感的方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.002

制版人：十一

参考文献

1. Shields, R.L., Lai, J., Keck, R., O’Connell, L.Y., Hong, K., Meng, Y.G.,Weikert, S.H.A., and Presta, L.G. (2002). Lack of fucose on human IgG1N-linked oligosaccharide improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-dependent cellular toxicity. J. Biol. Chem. 277, 26733–26740.https://doi.org/10.1074/jbc.M202069200.

2. Uman˜ a, P., Jean-Mairet, J., Moudry, R., Amstutz, H., and Bailey, J.E.(1999). Engineered glycoforms of an antineuroblastoma IgG1 with optimized antibody-dependent cellular cytotoxic activity. Nat. Biotechnol .17, 176–180. https://doi.org/10.1038/6179.

3. Gonzalez, J.C., Chakraborty, S., Thulin, N.K., and Wang, T.T. (2022).Heterogeneity in IgG-CD16 signaling in infectious disease outcomes. Immunol. Rev. 309, 64–74. https://doi.org/10.1111/imr.13109.

4. Kalil, A.C., and Thomas, P.G. (2019). Influenza virus-related critical illness: pathophysiology and epidemiology. Crit. Care 23, 258. https://doi.org/10. 1186/s13054-019-2539-x.

5. He, W., Chen, C.J., Mullarkey, C.E., Hamilton, J.R., Wong, C.K., Leon,P.E., Uccellini, M.B., Chromikova, V., Henry, C., Hoffman, K.W., et al.(2017). Alveolar macrophages are critical for broadly-reactive antibodymediated protection against influenza A virus in mice. Nat. Commun. 8,846. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00928-3.

6. Tailleux, L., Pham-Thi, N., Bergeron-Lafaurie, A., Herrmann, J.L., Charles,P., Schwartz, O., Scheinmann, P., Lagrange, P.H., de Blic, J., Tazi, A., et al.(2005). DC-SIGN induction in alveolar macrophages defines privileged target host cells for mycobacteria in patients with tuberculosis. PLoS Med. 2, e381. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0020381.
7. Hoepel, W., Chen, H.J., Geyer, C.E., Allahverdiyeva, S., Manz, X.D., de Taeye, S.W., Aman, J., Mes, L., Steenhuis, M., Griffith, G.R., et al. (2021). High titers and low fucosylation of early human anti-SARS-CoV-2 IgG promote inflammation by alveolar macrophages. Sci. Transl. Med. 13, eabf8654. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abf8654.

8. Kri stic, J., Vu ckovi c, F., Menni, C., Klari c, L., Keser, T., Beceheli, I., Puci c-Bakovi c, M., Novokmet, M., Mangino, M., Thaqi, K., et al. (2014). Glycans are a novel biomarker of chronological and biological ages.J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69, 779–789. https://doi.org/10.1093/gerona/glt190.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

Immunity | 唾液酸化IgG的富集可预防严重流感对肺部的炎性损伤

正文

请到「今天看啥」查看全文