原创 | Keytruda发现回顾，业界可以借鉴什么？

今天福布斯发表一篇David Shaywitz撰写的一篇有关Keytruda发现的长文，回顾了作为一个寻找PD-1激动剂（作为自身免疫疾病药物）项目的副产物，Keytruda从不被看好、在几次并购中几乎被转让，到最后成为默沙东最重要产品的传奇历程。作者总结几点经验教训，比如早期项目的极端不可预见性和新药发现历史经常被装点的脱离现实。但也指出虽然新药偶然性很大但最关键的还是人，当然公司完备的设施、完美执行力、外部环境等也十分重要。

虽然Keytruda历经几个公司都未受到足够重视，但是当另一个IO药物Yervoy显示一定疗效时默沙东是最早意识到这个产品可能值得一做的公司之一，并把Keytruda作为终点药物开发。但是当时并未想到Keytruda会如此辉煌，最早Keytruda的通用名叫lambrolizumab。据说是根据跑车兰博基尼命名，因为开跑车的人容易得恶黑，后来发现适应症远大于恶黑才改名叫Pembrolizumab。2012年Opdivo显示肺癌活性，PD-1立即成为宇宙中心。默沙东把正在进行的一期临床扩大到1000多人，并根据这个试验结果上市若干适应症，史无前例。虽然在多个适应症落后施贵宝一年以上，但默沙东的生物标记策略缩短了差距。同时帮助默沙东占领了PD-1最大市场、一线肺癌的PD-L1高表达人群，并上市第一个泛组织肿瘤适应症（修补错配缺陷）药物。

研发总监Roger Perlmutter加盟默沙东是Keytruda开发的一个重要事件。虽然默沙东此前已经意识到Keytruda可能成药，但是Perlmuter意识到Keytruda是个百年不遇的大药，并一开始就把全部身家压到这个产品上。能识别好马是个合格的马贩子，能识别千里马就是伯乐了，而伯乐可真是不常有啊。有人说Perlmutter在安进政绩平平，但这和说梅西世界杯表现平平一样，不能否定Perlmutter的伟大。罗氏通常是肿瘤开发的榜样，但在PD-1竞争中不如默沙东。虽然二者都看到施贵宝Opdivo的数据，但是默沙东的魄力和应对手段确实略胜一筹。当然作为开拓者的施贵宝对PD-1药物功劳最大，但这里面有很大运气成分。一个高瞻远瞩的决策者领军一个快速反应精锐部队筛查大量新靶点药物或许是更可靠的可持续发展策略。

对新药开发不了解的读者可能以为象Keytruda这样的超级颠覆性药物从小就三头六臂，含着银匙出生。但实际上很少有重磅药物是一开始就备受瞩目，多数都是经历九九八十一难才凤凰涅磐。前几年Shaywitz还写过一篇类似文章回顾Imbruvica的发现。这个药曾经是作为一个分子探针合成，本来只是一个研究工具，但最后被开发成重磅药物。立普妥曾经被打入冷宫，是Roger Newton单腿下跪才感动了Park Davis，公司高层答应资助一个一期临床。奥美拉唑、百忧解都经历过类似磨难，所以Keytruda的故事具有很大普遍性。最近多个大药厂转让大量早期项目，似乎对选择胜者成竹在胸。集中火力开发终点项目无可厚非，但是这个事做好很不容易。新机理早期项目前景几乎无人能够准确预测，容易误伤Keytruda这样的药物。而成熟领域如果已经落后仍然豪赌会因为追逐落日而错过星空。