秦叔逵教授｜回溯 2024 肝癌前沿突破，双免助推治疗革新

值此「2024 肝胆胰肿瘤年终盘点暨临床热词发布」大会召开之际，请您介绍一下令您印象深刻的 2024 年度 HCC 相关临床研究及原因？

纵观 2024 年 HCC 治疗领域进展，可谓百花齐放，在晚期一线、二线及以上、局部联合系统治疗中均有众多研究进展可圈可点，同时也存在一些问题有待解答。

在晚期 HCC 治疗中，有多项研究取得了振奋人心的结果，其中 CheckMate- 9DW 研究荣登本次评选「肝癌领域年度十大临床热词」的榜首 ，亦决非偶然。2024 年度，CheckMate-9DW 研究 ^[1,2] 首次报告且后续更新了结果数据，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（O + Y 方案）在晚期 HCC 中的有效性得到全球人群、亚洲人群以及中国人群的同时验证，在生存获益和客观缓解上均取得重要进展，且安全性可控。而 HIMALAYA 研究 ^[3] 协作组也进一步公布了长期随访数据，5 年 OS 率得以翻倍（19.6％ 比 9.4％），夯实了 STRIDE 方案用于 HCC 一线治疗的重要地位，上述两项重磅研究共同开启了 HCC 双免治疗的新时代。 CARES-310 研究 ^[4] 在 2024 年公布了最终结果数据，再次验证卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼的靶免联合治疗对比索拉非尼单药靶向治疗可以带来更高的生存获益，其中位生存期长达 23.8 个月，且 3 年 OS 率高达 37.7％，因此，「双艾」组合成为迄今为止全球范围内一线治疗晚期 HCC 生存时间最长的优效方案。

此外， 创新性靶免化三联方案， DUBHE-H-308 研究 ^[5] 中艾托组合抗体（艾帕洛利托沃瑞利单抗）+ XELOX 系统化疗 + 贝伐珠单抗对比标准的靶免方案的 ll 期临床研究中，联合用药模式显示出全面优效，且安全性良好，令人耳目一新，可望为进一步改善晚期 HCC 患者的生存预后带来了新的希望。

在局部联合系统治疗方面， EMERALD-1 研究 ^[6] 结果公布，度伐利尤单抗 + TACE + 贝伐珠单抗对比单纯的 TACE 治疗取得了显著的无进展生存（PFS)获益，充分体现了局部治疗联合系统治疗的优越性；同时， Leap-012 研究 ^[7] 与其不谋而合，中期分析也获得了 PFS 的优效，相互验证，共同为中晚期 HCC 的治疗提供了新的重要选择。

然而，在取得上述进展的同时，也不免存有遗憾，特别是用于早中期 HCC 辅助治疗，被众人寄予厚望的 IMbrave050 研究 ^[8] 的最终分析结果数据出炉，未能延续中期分析的优良趋势，没有达到预期的最终优效结局，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比主动监测进行辅助治疗高复发风险的 HCC，无复发生存期（RFS）HR 为 0.90（95% CI 0.72～1.12）；而总生存期（OS）数据仍然还不成熟，但是 HR 已达 1.26，因此，提示「T+ A」方案可以降低术后 2 年内的早期复发率，但是并没有改变 2～5 年内的晚期复发状况，功亏一篑。当然，IMbrave 050 研究并非一无是处，虽败犹荣，为未来的相关研究提供了宝贵经验和深刻的教训，为后续探索有效的辅助治疗策略提供了重要启发。比如，辅助治疗用药的疗程宜长，必须高度重视去除肿瘤复发（新发）的病因，特别是需要研发全新的抗病毒药物等。

已知现有的 HCC 二线治疗药物都源于索拉非尼一线用药失败进展后的研究，对于靶免联合治疗以及免疫治疗后发生进展的患者，目前尚无任何确证有效的二线治疗药物，迫切需要加强研究。值得一提的是，针对肝癌的重要基因 FGFR4 突变的 FGFR4 抑制剂依帕戈替尼（ABSK-011）的 I/II 期临床试验 已经公示，获得了成功 ^[9] ，作为生物标记物驱动的试验，其结果初步显示依帕戈替尼单药治疗晚期 HCC 具有良好的安全性和优良的抗肿瘤活性。该项研究一经发布即引起国内、外肿瘤学界的广泛关注，为新的二线治疗研究带来了曙光。

如今，基于双免疫治疗和靶免治疗带来的突破性进展，晚期 HCC 治疗后的中位 OS 已经接近 2 年时间 ^[1,3] ，且开始谈论 5 年生存率，这些成就难能可贵，极大地激励人们继续努力，进一步提升治疗效果和改善安全性，希望为肝癌患者带来更多的生存希望。

CheckMate-9DW 研究荣登「2024 年度肝癌领域年度十大临床热词」榜首实至名归。能否请您从机制方面谈谈 CheckMate-9DW 研究中「O + Y」联合方案如何发挥协同作用以及 CheckMate-9DW 研究的设计、结果及亮点？

程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡受体配体-1（PD-L1）是备受关注的负性共抑制分子 ，PD-1/PD-L1 通路和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）在肿瘤的发生、发展和免疫治疗中共同发挥着关键性作用。 简而言之，PD-1/PD-L1 主要参与肿瘤微环境中的免疫逃逸机制以及 T 细胞效应阶段，而 CTLA-4 则在抗原提呈和 T 细胞活化的启动阶段作用显著。如将 CTLA-4 抑制剂与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合使用，可以覆盖免疫反应的多个环节，产生协同抗肿瘤效应 ^[1,10] 。在既往探索中，I/II 期随机研究 CheckMate-040 的第 4 队列数据已经显示 ^[10] ：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O + Y）用于晚期 HCC ，客观缓解率（ORR）超过 30%，且安全性可控，初步验证了「O + Y」联合方案的可行性和临床应用潜力，为后续 CheckMate-9DW 研究成功奠定了良好基础。

CheckMate-9DW 是全球范围内的一项前瞻性多国、多中心的 III 期注册研究，本人和中国团队都积极地参与了，并且做出了重要贡献。CheckMate-9DW 研究 ^[1] ，是在未接受过系统治疗的晚期 HCC 患者中对比了「O + Y」方案与仑伐替尼或索拉非尼治疗的有效性和安全性，全球共纳入 668 例患者，按照 1∶1 随机分配至「O + Y」组（其中，纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg，每 3 周 1 次；4 个周期后，停用伊匹木单抗，仅纳武利尤单抗 480 mg，每 4 周 1 次维持治疗）和仑伐替尼/索拉非尼对照组。其中，仑伐替尼/索拉非尼治疗组中 ，有 84.6% 患者接受仑伐替尼治疗。硏究的主要终点为 OS，次要终点为 ORR 、中位疗效持续时间（DoR）和安全性指标等。

为了兼顾全球可及性、权威性和患者利益， CheckMate-9DW 研究是迄今 HCC 领域内唯一选择了两种临床常用的分子靶向阳性药物——仑伐替尼或索拉非尼作为对照组的 III 期研究，更加贴近临床实践 ，尽管该两款药物在此前研究中的 OS 获益类似，但是仑伐替尼在 PFS 与 ORR 等次要终点上具有优势 ^[11] ，且目前大多数患者（84.6%）选择了疗效较好的仑伐替尼，这说明申办方和研究者对采用「O + Y」方案进行挑战的勇气和自信心。

2024 年 6 月初，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，协作组首次披露CheckMate-9DW 研究的主要结果数据，也是会议在肝胆肿瘤领域的唯一的 LBA 研究 ^[1] 。结果显示， 「O + Y」治疗带来 OS 的突破性获益，中位 OS 在中期分析时就已经达到 23.7 个月 （对照组为 20.6 个月，HR = 0.79），同时， 2 年 OS 率为 49% （对照组仅 39%） ^[1] 。这些生存数据并非最终数据， 免疫治疗的「拖尾现象」预示未来或将看到更长的生存获益 ，期待后续的长期随访和数据更新。其次，客观有效性指标显著提高且转化为 OS 获益， 「O + Y」方案的 ORR 高达 36% ，这是目前为止晚期 HCC 大型 III 期研究中最高的记录； 而 mDoR 长达 30.4 个月 （对照组为 12.9 个月），也打破了历史记录， 提示双免治疗一旦起效，能够持久维持，有利于将客观有效性转化为生存获益 ^[1] 。此外，该研究由于受到后线治疗的明显影响，对照组的生存期较既往研究显得更长，即使在这种情况下，「O + Y」方案仍然不负众望，取得了预期的优效结果。在安全性方面，尽管研究中伊匹木单抗采取了高剂量给药（3 mg/kg），但是仅使用 4 周期，有效地规避了部分不良事件， 「O + Y」组未出现新的安全性信号 ，但是有 4％的受试者发生了治疗相关的 5 级不良事件（死亡），需要在未来临床应用时高度重视，注意选择合适的患者和积极防治不良反应。

继 HIMALAYA 研究之后，CheckMate-9DW 研究再次充分验证，且在晚期 HCC 治疗研究上树立了新的标杆，显著提高了疗效，并且注意优化给药方案和管理不良事件，为患者提供了新的选择，标志着 HCC 向慢病化管理迈出了极为重要的一大步。 未来，双免疫治疗的广泛应用可以通过临床实践和真实世界研究，积极推广应用，并且进一步验证其在更加广泛、不同人群中的有效性和安全性。

CheckMate-9DW 研究在 2024 年ASCO 年会后又陆续在 CSCO 和 ESMO Asia 上公布了中国亚组和亚洲亚组数据，能否请您谈谈这些更新的结果及其对中国肝细胞癌治疗有哪些启示？

原发性肝癌，主要类型为 HCC，是全球高发常见的恶性肿瘤，其在亚洲和中国的发病率和特征与欧美地区存在着显著差异。亚洲和中国的 HCC 患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床诊断及治疗策略等方面均有自身特点，因此预后也大不相同，即具有高度的异质性。因此， 我们需要认真学习、借鉴欧美的 HCC 诊疗和研究经验，但是不能生搬硬套，必须结合自身实际，积极探索适合亚洲和中国的国情及患者特点的最佳诊断、治疗策略 。

在 CheckMate-9DW 研究的全部 668 例患者中，来自亚洲患者占比约 40%（280 例），亚组分析结果显示： 「O + Y」方案在中国 ^[12] 和亚洲患者 ^[2] 中的疗效与全球总体结果保持一致 。在亚洲亚组患者中，随访 35.7 个月时，「O + Y」治疗组的中位 OS 高达 34 个月（对照组为 22.5 个月，HR 0.75），ORR 为 37%，而mDoR 尚未达到（对照组仅为 18.5 个月） ^[2] 。其中，中国团队共入组了 208 例患者（包含扩展入组 64 例），「O + Y」组的中位 OS 为 23.5 个月（对照组为 20.1 个月，HR 0.82）；ORR 为 36.1%，高于既往的类似研究；mDoR 突破了 30 个月，远超历史上最好的数据 ^[12] 。

众所周知，索拉非尼用于治疗欧美高发的丙型肝炎病毒（HCV）相关 HCC 患者疗效较好，而仑伐替尼对于亚洲和中国高发的乙型病毒性肝炎（HBV）相关 HCC 患者的疗效更为显著，因此患者区域和病因差异对于 HCC 的治疗用药选择具有重要意义。在亚洲 HCC 患者中，既往的研究和临床实践也已充分表明仑伐替尼一线治疗较索拉非尼具有明显的优势， 而在 CheckMate-9DW 研究亚洲亚组中对照组有高达 94% 的患者接受仑伐替尼治疗，也为验证「O + Y」方案的优越性提供了更高的参照标准 ^[2] 。在安全性方面，「O + Y」方案在亚洲患者中的安全性与全球人群一致，「O + Y」组与对照组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率，分别为 84% 和 94%，而 3 级及以上 TRAE 发生率分别为 43% 和 40% ，并未发现新的安全信号 ^[2] ，由此表明， 「O + Y」方案的总体安全性可控 。

CheckMate-9DW 研究的亚组分析结果，进一步证明了「O + Y」方案治疗亚洲和中国 HCC 患者的有效性和安全性，为亚洲和中国肝癌患者提供了新的重要选择。 需要指出的是，在开展临床试验时，有着比较严格的入排标准和管控措施，受试者群体较为理想化，而在临床实践中，会面对非常复杂多样的患者群体，必须在规范化、专业化和标准化的基础上，具体问题、具体分析、不同处理，特别强调应该注重个体化选择，以确保患者最大化获益，并且控制治疗相关的风险，确保安全耐受；因此提倡在未来积极开展真实世界研究（RWS），进一步观察和积累经验，更好地指导临床用药实践 。

基于当前晚期 HCC 一线双免联合治疗取得的成功，您认为这对于晚期 HCC 治疗具有怎样的临床意义，未来肝癌治疗的疗效应如何进一步优化？

在我国，由于大多数 HCC 患者都存在有基础肝病（乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝功能异常和相关併发症），起病隐匿，早期症状不典型，后来进展迅速，在确诊时往往已达中晚期，无法采用根治性治疗（手术切除或肝移植及消融），主要依赖于系统治疗以及其他局部治疗手段（介入治疗和放疗），因此，5 年 OS 率显著低于日本和欧美。近年来，晚期 HCC 的治疗领域已经取得了一系列长足的进展，包括分子靶向治疗、含奥沙利铂的系统化疗和免疫治疗取得了显著进展。然而，与肺癌和乳腺癌等常见肿瘤相比，肝癌的疗效仍然差距较大。 多项靶免、双免和靶免化联合治疗研究的陆续成功，已经正在革新晚期 HCC 一线治疗的格局和结局。特别是在 CheckMate-9DW 研究中，「O + Y」方案的 ORR 巳经超过 30%，而中位 OS 达到 23.7 个月，且未来有可能进一步延长，有望在临床中得以广泛 应用 ^[1] 。

尽管靶免和双免联合治疗为 HCC 患者带来了新的希望，但是面对肝癌发生、发展机制的复杂性，特别是迄今没有找到一个公认的驱动基因和恰当的分子分型，未来的诊断、治疗和精准研究仍然充满着许多挑战。 在未来的临床研究和实践中，我们可能不能仅以过去的疗效指标作为衡量标准，新的思维模式和研究终点将成为进一步提升治疗效果的关键 。必须发挥创新思维，与基础研究专家和转化研究专家紧密合作，深入研究肝癌发生发展的分子机制，寻找新的靶点、新的治疗手段及改革路径，研发出更好的治疗药物和手段方法，以改善肝癌的预后。另一方面， 需要充分利用挖掘现有的治疗策略和药物，进行优化组合，比如靶免化广泛联合，以期进一步提高其疗效，同时兼顾安全性与耐受性，力求实现最佳的治疗效果 。当前已经上市和获得成功的晚期 HCC 一线治疗方案较多，临床应用时必须全面衡量其有效性、安全性、耐受性、可及性及经济性等多重因素， 充分评估患者的个体差异和具体情况，以制定个体化的最佳方案 。

有道是「梦虽遥，追则能达；愿虽艰，持则可圆。」虽然未来的道路曲折，充满挑战，但是肝癌治疗的前景充满光明，我们应该精诚团结，不懈奋斗，积极开展更多、更好的实验室和临床研究，双向发力，寻求重大突破。

综上所述，2024 年度，HCC 领域迎来多项研究进展，可谓成绩斐然，很不平凡。