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Nature：受阻离子对，解锁未活化烷基亲电试剂的交叉偶联

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-01 08:09

正文

碳-碳键是有机物的结构基础，如何模块化且高效地构建C-C键是有机合成化学的重要研究目标。多年以来，有机金属试剂和亲电试剂之间的交叉偶联反应已被广泛应用于C-C键的构建，不过，该反应通常需要将其中一个偶联试剂预官能团化为有机金属亲核试剂，这不仅增加了反应步骤，还需要处理潜在的敏感中间体。相比之下，近年来发展的交叉亲电偶联反应（cross-electrophile coupling reaction, XEC）直接偶联两个亲电试剂，避免了对有机金属试剂的依赖，但此类反应通常由过渡金属催化并依赖于外部化学计量的还原剂进行催化转化。此外，要想通过XEC构建有机化合物中普遍存在的 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 键却并非易事，这是因为过渡金属催化的 C(sp ³ )-C(sp ³ ) XEC倾向于形成自偶联副产物而非所需的异偶联产物（图1a）。尽管使用大量过量的一种偶联试剂可以减少副产物的形成，但是会造成额外的浪费，因此迫切需要发展一种无金属催化的替代策略。如图1b所示，林松（ Nature , 2022 , 610 , 292，点击阅读详细）和Hyster（ Nature , 2022 , 610 , 302，点击阅读详细）课题组分别利用电化学或酶催化策略来实现 C(sp ³ )-C(sp ³ ) XEC（图1b），即活化其中一个底物并形成自由基或阴离子中间体，然后与第二个偶联试剂形成C-C键，但是该过程往往需要稳定的取代基来避免不期望的副产物，进而限制了其底物范围。

近年来，瑞士 苏黎世联邦理工学院 （ETH Zürich） 的 Bill Morandi 教授课题组致力于研究鏻盐的反应性，发现含有叔烷基的鏻盐除了更具反应性的P-C(s p ² )键外，其P-C(s p ³ )键也会被活化（图1c）。受此启发， Bill Morandi 教授课题组报道了一种大位阻六甲基二硅氮烷锂（LiHMDS）催化的烷基鏻盐与烷基卤化物的XEC，并以良好的产率获得一系列 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 键偶联产物。其具体过程如下（图1d）：首先，鏻盐去质子化产生的磷叶立德与烷基卤化物进行烷基化并原位形成α-叔烷基鏻盐，再通过碱介导的氢脱磷化作用便可得到 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 键偶联产物，无需过渡金属的参与。此外，机理研究表明该反应是通过受阻离子对中不寻常的单电子转移（SET）实现的。相关成果发表在 Nature 上。

图1. 背景介绍及本文工作。图片来源： Nature

首先，作者进行了一系列实验来探究反应机理，具体而言：1）将鏻盐 1 、LiHMDS和烷基碘 2 在室温下反应几分钟便可形成叔烷基鏻盐 3 （图2a），这说明C-C键的形成很快并通过磷叶立德（由鏻盐 1 快速去质子化形成）的烷基化进行。若将三者置于80 ℃进行反应时形成了少量三苯基膦副产物（ 5 ，NMR产率：9%），同时主要得到二苯并磷杂环戊二烯副产物 4 （NMR产率：86%），这说明鏻部分可以作为还原剂，因为二苯并磷杂环戊二烯 4 中的两个苯基C-H键被氧化为C-C键；2）将叔烷基鏻盐 3 置于不同碱中时，作者发现产物的形成强烈依赖于碱的空间位阻（图2b），这表明碱的大小对于限制碱与烷基卤化物的不期望 S _N 2反应以及C-P键裂解至关重要；3）当金刚烷基三苯基溴化鏻 9 与LiHMDS在标准条件下进行反应时会形成金刚烷 8 ，而向其中加入TEMPO后会阻止 8 的形成，同时以62%的分离产率得到TEMPO加合物 7 （图2c），这说明反应中形成了叔烷基自由基；4）当含有全氘代苯基的鏻盐 9- d ₁₅ 在标准反应条件下进行反应时（图2d），NMR分析显示金刚烷产物 8- d 的三级位点存在72%氘代。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图2e）：首先，鏻盐在LiHMDS的作用下去质子化以转化为相应的叶立德，被烷基卤化物快速烷基化并得到α-叔鏻盐 A ，其与LiHMDS进行盐复分解并形成受阻离子对 B 。随后，HMDS阴离子与受阻离子对 B 中的鏻阳离子进行SET过程（该反应的关键步骤）并得到膦自由基 C 和HMDS自由基，其中 C 经α-裂解形成叔烷基自由基 D 和三苯基膦 5 ，再被高反应性HMDS自由基攫取氢原子并形成芳基自由基 E ，其经环化过程形成环状自由基 F 。最后， F 的弱烷基C-H键被叔烷基自由基 D 攫取并获得芳构化副产物 4 以及所需的烷烃产物 G 。另外，作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算来证实这一过程（图2f），结果表明在盐 B 的最低能量异构体中，HMDS阴离子与鏻离子的苯基形成C-H⋯阴离子相互作用，并与第二个苯基形成额外的π-阴离子相互作用。进一步对 B 的前线轨道分析表明最高占据分子轨道位于HMDS阴离子上，而最低未占据分子轨道则离域在鏻阳离子上，这与所提出的电子转移方向一致。

图2. 机理研究。图片来源： Nature

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示一系列不同基团（如：苯基醚（ 12b ）、硅醚（ 12c ）、缩醛（ 12d ）、酰胺（ 12e ）、N-Boc保护胺（ 12f ）、芳基卤化物（ 12g-12i ）、芳基硼酸酯（ 12j ）、吩恶嗪（ 12k ）、吲哚（ 12l ）、嘧啶（ 12m ）、醇（ 12p 和 12s ）、羧酸（ 12q ）、未保护氮杂吲哚（ 12r ））取代的烷基碘化物甚至药物分子衍生物（如：奈韦拉平（ 12t ）、美他沙酮（ 12u ））均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应的烷烃产物。值得一提的是，虽然使用烷基碘化物作为偶联试剂时反应效果最佳（产率：81%），但是烷基溴化物也能以相似的产率（79%）提供产物 12a ，同时烷基甲苯磺酸酯能以62%的产率得到产物 6 ，但是烷基氯化物的产率较低（32%）。另外，高苄基碘化物 11n 参与反应时以44%的产率分离出螺环丙烷 12n 而非偶联产物，作者推测 11n 通过快速 E ₂ 消除形成相应的苯乙烯，随后原位形成的磷叶立德对其进行加成并得到苄基碳负离子，再与鏻部分进行1,3-消除便可形成环丙烷环。其次，含有不同尺寸环烷基的鏻盐（ 12v-12z ）以及含有不同官能团的无环鏻盐（ 12aa-12ag ）也能顺利转化为相应烷烃产物，进一步展现出该方法的实用性。

图3. 底物拓展。图片来源： Nature

最后，作者利用从机理研究中获得的见解对该过程进行了合成应用，具体而言：1）n-烷基鏻盐 13 和1,ω-二溴烷烃 14 通过两次NaH介导的磷叶立德烷基化得到与模板反应中相同的叔烷基鏻盐中间体 3 （图4a）， 3 在LiHMDS的作用下进行C-P键裂解便能以43%的产率获得形式[1+n]环化产物 6 ；2）在标准条件下生成的烷基中间体可以被苯乙烯 16 捕获以构建全碳季碳立体中心（ 15 ，产率：21%，图4b），或者被杂环 17 捕获并形成额外的C(s p ³ )-C(s p ² )键（ 18 ，产率：19%）；3）含有全氘代苯基的鏻盐（ 1- d ₁₅ ）与烷基碘化物 11m 在标准条件下进行偶联时区域选择性地形成了单氘代产物 12m- d （产率：76%）；4）烷基碘化物 19 和烯烃 20 在四苯基溴化膦和LiHMDS的存在下进行反应时获得了C-C键偶联产物 21 （图4c），作者推测该反应可以通过PP h ₄ 阳离子和HMDS阴离子之间形成的受阻离子对进行，随后苯基自由基可以在卤素原子转移步骤中与烷基碘化物 19 进行反应。

图4. 解锁新反应。图片来源： Nature

总结

Nature：受阻离子对，解锁未活化烷基亲电试剂的交叉偶联

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