青岛科大郭维斯/李明Org. Lett.: 电化学促进的烯丙位C(sp3)-H异硫氰基化反应

异硫氰酸酯类化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，发展烯丙位C(sp ³ )-H直接异硫氰基化的新方法具有重要的研究价值。近日， 青岛科技大学郭维斯/李明团队 利用温和的电化学条件，成功实现了烯丙位C(sp ³ )−H异硫氰基化反应。该方法反应条件温和、底物适用范围广、 广泛的 官能团耐受性，并可用于生物活性分子的后期异硫氰基化反应。控制实验和DFT计算表明，反应经历了[3,3]-σ重排。相关研究成果发表在 Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01463）。

电化学促进的烯丙位C(sp ³ )-H异硫氰基化反应

烯丙位C(sp ³ )−H键的选择性官能团化反应在合成化学中有着广泛的应用。近年来，化学家们已开发了一系列烯丙位C−H键官能团化的新方法，如胺化、芳基化、氰基化、羧化、巯基化等（图1）。然而，目前已报道的方法主要局限于末端烯烃或只有一个烯丙基位点的底物。对于具有相似化学环境C(sp ³ )−H键的内烯烃来说，实现高位点选择性的官能团化仍极具挑战。异硫氰酸酯广泛存在于天然产物和功能材料中，也是合成含氮、硫生物活性分子的重要中间体，合成异硫氰酸酯的传统方法是利用伯胺和有毒亲电试剂反应，如二硫化碳或硫光气，反应条件苛刻。最近，有机电合成由于其绿色和条件温和而被广泛应用于C−H键官能团化反应中，然而，由于活性烯烃的存在，电化学烯丙位C−H键官能团化鲜有报道。因此，开发一种绿色高效烯丙位C(sp ³ )−H键直接异硫氰基化的新方法具有重要的研究价值。

图1. 烯丙基C(sp ³ )−H官能团化反应（来源： Org. Lett. ）

条件筛选过程中，作者发现电极、溶剂和电流对反应影响显著。将二氯乙烷换为乙腈或六氟异丙醇，反应不能够发生，升高或降低电流，反应收率明显下降（表1）。在确定了最优反应条件后，对底物的普适性进行探索，结果表明不同结构类型的二烷基取代烯烃底物，均可以良好的收率得到产物异硫氰酸酯，反应具有高化学选择性、位置选择性和良好的官能团兼容性，该方法还可应用于天然产物和药物分子的后期直接异硫氰基化（图2）。

表1. 反应条件筛选（来源： Org. Lett. ）

图2. 反应底物普适性考察（来源： Org. Lett. ）

随后作者进行了一系列的机理验证实验。通过自由基开环实验，证明了反应过程中存在烯丙基自由基中间体，并通过实验观察到了烯丙基硫氰酸酯中间体通过[3,3]-σ重排转化为异硫氰酸酯的过程（图3）。

图3. 控制实验（来源： Org. Lett. ）