撰文 | 一只鱼
多种细胞损伤都会导致热休克因子HSF1的激活，HSF1是一种胁迫响应的转录因子，调节蛋白毒性应激反应，维持细胞蛋白稳态，此外，HSF1还以细胞类型特异性和环境特异性的方式调节许多其他基因程序，并具有促肿瘤效应。但是HSF1在肿瘤微环境免疫细胞类群中的作用仍不清楚。
近日，来自美国纽约大学的Iannis Aifantis和Nikos Kourtis研究团队在Nature Cell Biology上发表题为The stress response regulator HSF1 modulates natural killer cell anti-tumour immunity的文章，发现在自然杀伤（NK）细胞中促进HSF1活性会抑制其细胞毒性和细胞因子产生，从而抑制抗肿瘤免疫，HSF1可以直接结合并调控NK细胞效应基因的表达。
研究人员首先检测了黑色素瘤患者的肿瘤微环境中HSF1的表达，发现在癌症细胞中其转录活性最高，而在免疫细胞中，HSF1在巨噬细胞中表达量最高，在NK细胞中表达量最低，并且蛋白水平也与转录水平一致。因此，在肿瘤浸润NK细胞中HSF1活性被维持在一个很低的水平。FBXW7编码一个E3泛素连接酶，介导HSF1的蛋白酶体降解，HSF1的第303和第307位丝氨酸磷酸化介导HSF1和FBXW7之间的互作和降解。于是他们构建了一个在HSF1的第303和第307位丝氨酸点突变小鼠HSF1S303/7A，使得HSF1水平升高，然后给小鼠接种黑色素瘤，发现肿瘤微环境中HSF1水平升高会加速肿瘤生长，并且这与NK细胞中NK1.1的下调相关，而移植野生型NK细胞可以控制肿瘤生长，在NK细胞中特异性敲除HSF1可以抑制肿瘤生长，因此HSF1的激活可以抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫。
NK细胞可以直接裂解肿瘤细胞并且调控肿瘤免疫微环境，他们检测了肿瘤浸润的NK细胞产生的干扰素IFNγ和丝氨酸蛋白酶颗粒酶B（GZMB），发现在HSF1S303/7A NK细胞中IFNγ水平降低。为了检测HSF1累积是否影响了NK细胞的细胞毒性，他们将HSF1S303/7A或野生型NK细胞与黑色素瘤细胞共培养，检测黑色素瘤细胞的膜完整性，发现HSF1S303/7A NK细胞的细胞毒性显著降低。因此，HSF1控制NK细胞的细胞因子产生和细胞毒性。由于NK细胞调控肿瘤微环境的互作，他们检测了HSF1S303/7A肿瘤中的单细胞转录组变化，发现HSF1累积会导致肿瘤微环境种的抗肿瘤极性化降低，NK细胞激活被抑制，NK细胞的效应功能也被抑制。为了检测在NK细胞中HSF1的基因组占位情况，他们进行了ChIP-seq，发现HSF1结合的基因中NK细胞介导的细胞毒性通路富集。接下来他们进行了ATAC-seq，大多数具有差异可及性区域的基因都表现出可及性升高，包括介导NK细胞激活和效应功能的Irf8和Il2rb，他们整合了ChIP-seq和scRNA-seq，鉴定到一些表达下降，可及性升高，且具有HSF1占位的基因，如Irf8和Il2rb，因此，HSF1直接负调控NK细胞效应程序。
总的来说，这项研究揭示了HSF1在NK细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为将来利用NK细胞移植治疗肿瘤提供了相关理论基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01490-z
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