人工智能与计算生物学：药物研发的前沿｜Xtecher报告推荐

本文由nest.Bio团队 Ashvin Bashyam/JaideepDudani/Karthik Murugadoss/Varesh Prasad 撰写

来源｜国信医药

编辑｜陈光

网址｜www.xtecher.com

微信公众号ID｜Xtecher

1：背景介绍

2：技术的广义定义

3：虚拟药物研发策略

4：整合虚拟筛选和药物试验的项目

5：知识产权

6：专注疾病领域的虚拟药物研发公司

7：领域知名专家与机构的介绍

药物研发的过程往往耗时较长、成本高企，极富挑战性，而人工智能和生物化学领域的发展使得该领域的计算机辅助技术迅速崛起，药物研发的每个环节都因此得到改善，成本也将大为下降。本报告描述了目前药物研发领域计算机辅助技术的整体格局，和未来研究并商业化的广阔前景。

1：药物研发和计算机技术的融合使得一些独特的研发策略、知识产权模式和商业模式变得可行；

2：自2015年1月起， 超过50家拥有核心计算机辅助能力的生物医学技术创业公司进行了第一次股权融资。学术领域合作伙伴、行业战略合作伙伴、传统风险投资和政府研究机构的积极参与说明该领域确实有着极大的吸引力；

3：通过分析学术界和业界几位专家的观点，我们在计算机技术和药物研发的交叉领域发现了能够带来极大创新和发展的机会；

4：在药物研发项目中，虚拟筛选和药物研发团队的整合为制药行业带来了巨大的价值。在这样一个资本密集的行业中，这种整合能够通过激励措施将有着共同目标的一流人才聚集到一起；

5：通过运用构象动力学和长程作用技术，我们仍能发现药物研发的重大机会——这两种技术都有望革命性地在药物研发领域发现更大、更复杂的生物药物。

成功的新药研发和应用可以为患者带来福祉，但研发过程却面临巨大挑战和高额成本。 由于生命体系过于复杂，我们仍然无法充分了解整个生命体系。新药研发损耗率极高， 一个临床试用药物需要大量的筛选和优化，所以药物研发过程的创新有着重要意义。快速发展和崛起的计算机科技有望改变药物研发的每个步骤，这些药物研发平台可以使用不断发展的计算机技术处理高质量数据，比如完成药物库的虚拟筛选和更具潜力化合物的鉴定。本文旨在介绍计算机方法在药物研发的应用情况。

基于药物研发生产线的调查，本文分析了计算机和机器学习方法在小分子药物和大分子生物药研发各个阶段现存的和潜在的影响。我们发现针对小分子药物库的虚拟筛选是目前应用最普遍的计算机技术，但仍有很多其他潜在的创新性新领域。

本文进一步梳理了药物虚拟筛选公司存在的商业模式和策略，从完全内部研发和商业化潜在的治疗方法，到和更有经验的机构合作，我们认为将研发各个阶段外包给其他研发公司不失为一个很好的选择。而且，专注于技术的公司可以为独立的药物研发团队开发相应配套软件。总的来说，每种商业模式有自己的优缺点，需要在效率、成本、激励和股权价值上面有所权衡。

除了商业模式研究，本文还探究了虚拟药物研发公司可能面临的各种挑战，比如基于结构的药物设计和分子网络驱动的药物研发。根据公司研发的疾病类型和公司采用的计算机手段（计算生化或数据驱动的机器学习等），我们对这些公司进行了分类。总体而言，我们发现这些公司倾向于集中开发一个而不是多个技术方法。此外，本文探讨了几位在计算机辅助技术领域有着重要影响的业界专家观点。

通过建立一个可以分析技术性挑战、商业模式和机遇以及竞争性格局的框架，我们发现了这个领域的差异和创新之处。改善基于结构的药物研发使得从头配体识别成为可能，尤其是针对配体未知的靶点。统计学机器学习的进步和大数据库的建立使得基于结构的研发方法具有可行性。

尽管商业模式各有不同，那些将虚拟筛选团队和试验型药物研发团队进行有机结合的公司为医药产业创造了很大价值。作为资本密集型公司，辅以良好的激励机制，公司能够吸引一流人才，有效地推进各个研发生产线的发展。新虚拟筛选方法研发的主要瓶颈在于无法按预期验证结果。目前将虚拟筛选和实验验证分开进行的模式大大降低了带宽和实验验证的反馈率。因此，高度重视通过技术降低实验验证障碍的机构将在内部软件研发上快速超过同行。

最后，这个领域的主要工作是探究鉴定小分子化合物的计算机辅助方法。过去几十年，我们见证了新型治疗模式的产生，比如蛋白质和核酸。这些都得益于计算机辅助药物设计技术的发展。虽然在小分子和大分子化合物筛选过程中会面临不同的挑战，但从小分子到大分子化合物，所面临的一个普遍的问题是空间维度的增加。我们预计在软、硬件上的技术进步最终会克服这些障碍。

成功的药物研发和临床应用回报率很高，但研发结果的不确定性和较高的资本成本导致整个过程风险也较高。生物系统具有高度复杂和高度网络化的特性，没有合理的预测模式又进一步加大了疾病药物研发过程的不利因素和损耗率。即使生物靶点被成功鉴定和验证，小分子和生物治疗方法的研发的过程中仍充满挑战。药物研发过程通常遵循明确的路径，包括筛选、评估和优化中标化合物等（见FIG.1A）。小分子药物研发的第一步通常使用被工业界广泛采用的高通量筛选。这些试验通常能在成千上万的化合物中评估针对一个特定的靶点的活性，鉴定完候选化合物后进入下一步评估（比如细胞的生物活性），再下一步是对药物动力学和生物利用度等特性的优化（比如通过药物化学实验）。由于评价化合物所需的试验次数较多，药物研发生产中每推进一个阶段都要花费200-400万美金。对于生物药而言，因为它们的复杂性更高，药物研发过程也更具挑战性。生物药的研发过程每一阶段成本可以达到500-1000万美金。显而易见，药物研发通常十分困难，可以显著改善这一过程的创新性发现是非常有价值的。

药物研发中的低效和不恰当之处加剧了研发的成本。比如说，潜在靶点和非靶点的范围通常需要从成千上万的化合物中筛选，使用传统高通量筛选方法，在没有足够资金的情况下，准确的评估是很困难的。高通量筛选方法本身就有设计上的缺陷，会导致实验筛选的无效性。而且，对于结构更加复杂且设计原理知之甚少的生物药，这些问题会更加突出。为应对这些挑战，一些创新方法的应用越来越广泛，包括使用更先进的机器人技术来减少操作错误，研发微流体系统（比如器官芯片）来提供更加刚性和精确的测试平台以及在过去药物研发积累的大量数据中去寻求未来研发的方向。前两种方法虽然很强大，但只是在现有能力的基础上进行改善，而不是把药物研发模式在真正的复杂源头（每个化合物的实验筛选）上进行简化。

快速发展的计算机技术，比如机器学习，已被证实对药物研发各个阶段有效。然而这个新生领域还没有被完全开发，仍有创新的巨大机会。药物研发的软件中央平台的建立，较低的资本投入，高质量数据库的不断完善，都使得计算机技术将被越来越多地采用。其中崭露头角的，便是应用于药物研发的计算机技术——虚拟筛选（Virtual Screening）。该技术应用计算机和机器学习算法，针对特定靶点的活性检测来选择中标化合物。此外，应用机器视角改变筛选平台也在高通量筛选中起到重要作用。

本文的目的在于介绍药物研发中计算机辅助技术，包括通用技术、采用这些技术的公司、他们的商业模式和该领域专家观点。我们给每个要素设立参数构建框架，想通过这篇报告和相关构架去分析潜在的机会和有待研发的领域。我们相信仍然有有趣的领域有待研发，比如，可提供更多信息的基于结构的药物研发新方法、虚拟筛选和药物研发团队整合模式的创新、快速转化虚拟筛选结果的创新、以及将这些方法延伸至生物药领域。虽然我们提供了进一步开拓该领域技术的简单想法，但仍需要详诉这些框架来明确与现实的差距和不同。最后，我们希望本文可以作为相关机构快速学习这一领域的资料。

在表1中，我们解释了几个应用于全文的主要术语。计算机辅助药物研发可依据涉及的具体药物研发生产线来进行大致分类。首先是虚拟筛选，化合物可以通过计算机辅助方法评估其对靶点的亲和力。这个技术不仅可以应用于小分子化合物，还可以应用于难度较大、更难以探究的大分子生物药。

虚拟数据库的虚拟筛选有基于结构和基于配体的两种主要模式。基于结构的筛选需要对靶点的三维结构有了解，从而可以对潜在化合物进行定位。相比于基于配体的筛选，基于结构的筛选需要的计算量更大。但迄今为止该模式提供的结果并不好，这可能是由于配体-靶点联系的分子模拟的不完整。通过分子动态模拟来对基于结构的筛选进行改善，可能会在很大程度上提高虚拟筛选药物研发的成功率。基于配体的筛选则需要通过相对的配体-靶点定量构效关系，使用相似机理影响靶点的能力来分析大量化合物。

计算机方法也可被用于改善实验筛选药物方法本身，包括用机器视觉方法分析细胞实验结果和用机器学习方法定义更加优化的筛选实验。通过进一步对高通量筛选和反馈机制进行整合，运用产业标准自动化的计算机辅助实验可以带来药物研发实验的变革。

最后，机器学习可以对药物研发实验的下游分析进行转化，并应用于未来新药物的研发上。从已有实验中得来的数据越来越复杂和令人费解，机器学习算法可以从中发现有用的潜在关系，并设计下一步方案。因为生物药的从头筛选和药物研发成本太大，这对于生物药研发极为有用。理解由实验数据生成的设计原则并且使用计算机进行评估，可以提高生物药研发的稳健性。

公司策略的不同会影响公司对资本的需求程度和对项目结果的控制力、知识产权。在为一个虚拟药物研发设定一个策略时，分子结构/亲和力的数据库来源，虚拟筛选计算程序的来源和验证这些结构的方法都必须要考虑。Figure2列举了这些选择，以及相应的成本和知识产权需付出的代价。

虚拟筛选程序在应用于新靶点/化合物的验证前，需要注释好的数据集去训练和验证模型。对于数据密集型程序，比如深度神经网络，数据库常常包括结构和结合力数据。对于明显包括更多生化关系的技术，比如基于技术的SAR，这些数据库可能需要扩展到包括信号和调控通路、非目标的生物效应或遵循毒药物动力学的化学设计法则等更多内容。这些数据及一般都可以通过公开渠道获得，由外包公司、合作者或者内部生成。

免费或付费的公共数据库可以为算法奠定基础。但由于价格低廉、基本不涉及知识产权，这些数据库在质量和覆盖度上有严重的缺陷。很多计算机技术无法应用于实验数据生成的问题之外的领域。多种来源的数据库可以进一步扩大问题领域，但是需要保持实验条件和实验记录的一致性。有一些使用了多种数据集提高准确性的技术，可以提高虚拟筛选有效性。仅仅依靠公共数据集是很难在研发项目中取得竞争性优势的。

和外部机构合作，比如外包公司或其他合作者，由这些外部机构提供适用于虚拟筛选运算法则的新的数据集，可以帮助自身提供竞争力。一般而言，和外包公司合作比和合作者合伙经营对资本密集度要求更高，需要放弃对项目结果一定的所有权和控制力。这些合作者可以包括在生物医药领域的学术界和产业界的机构。

与从外部获取资料相比，内部自生性数据具有更大的灵活性和控制力。这些数据最好能专注于研发项目。这利于那些很难跨越不同问题领域的方法。由于对新能力的需求，这个策略通常需要很大的资金成本。

虚拟筛选技术，需要软件生成数据集并预测新分子在新环境的行为。虽然这些软件可以通过低价和基本不丧失所有权而在公共平台（完全免费或出售）获得，但是仅仅依靠通用软件很难建立具有竞争力的研发项目。

通过合作，不管是与精于计算机方法的非利益相关的合作者还是利益相关的合伙人合作都更有可能改善项目结果。相比于外包，和利益相关的合作者合作可以节约资金，但这会以失去所有权或控制权为代价。通过内部研发虚拟筛选算法可以很好的设计针对特定药物研发问题的工具。内部研发虽然保留了控制权，但需要投入很大的时间和资本。这种方法适用于集中精力针对某一特定的分子种类、治疗领域或者算法时。

最后，为实现虚拟药物筛选的价值，其结果在进入临床研发前需要通过实验验证。如果目标是建立知识库、以最快的方式推进而不考虑所有权，将结果公示化可以让一个项目专注于建立自己的筛选平台并产生结果，同时鼓励其他人继续进行实验验证。遗憾的是，除非有对IP的有效控制，公示化后新发现的商业价值很容易被侵害。对于新成立的、不完善的想要证实自己的团队而言，这个方法可以快速提高自己的曝光率，并为未来发展寻求合作。

为了保持更多的控制权，和外部机构合作，如外包公司或者利益相关合作者可以提供适当的资本效率，并同时通过验证计算机结果推进项目进入临床研究。这种方式在药物研发领域很常见，提供了一种使用大量花费获取实验验证的直接路径。

资本和时间最大化的方式是内部验证，完全保留所有权，但将面临大量内部资本投入和建设的风险。因为大量提高资本需要权益投资者较大的资源投入，比如内部项目的研发，有可能间接导致部分控制权和所有权的。在公司水平（权益投资者）和项目水平（外包公司、利益相关合作者）交换所有权的权衡可能会影响使用哪个策略最合适。

Nimbus Therapeutics 提供了一个关于建立平衡虚拟筛选和实验验证的整合公司的深入个案研究。Nimbus与外部机构合作，包括外部公司和合伙人来帮助验证他们的模式。通过提供现金和激励给合作者，Nimbus可以确定双方一直有动力。项目的成功推进证实了这个方法的优势。Nimbus和一个利益相关合作者Schrodinger合作，Schrodinger在电子筛选中提供软件和技术，这样既确保了资本有效性，也能共享成功的回报。最后，外部公司和利益相关合作者共同验证这些通过筛选的潜在化合物。Nimbus不断证实和外部机构合作的意愿，从而有效快速地推进项目和临床研发。虽然股东没有完全所有权，但是通过在研发生产线各个阶段权衡最优资源，最终可以实现更多价值。

基于虚拟筛选的药物研发项目首先需要软件基于结构和实验信息的配体和受体的相关作用，去建立一个可预测的模式。这些软件结合实验方法，鉴定靶点/化合物。

最后，这些靶点/化合物在进入下一步临床研发前必须通过完善的实验方法验证。 Figure 3 介绍了在虚拟筛选和试验药物研发团队间可能的关系：是处于同一个机构里还是在不同机构里但一起工作。通过理解两个团队交流的地点和方式，我们可以分析各个商业模式的相对优势。下面这些商业模式在创造价值的效率、成本、激励因子和所有权上各有不同。

商业模式1：内部药物研发团队和虚拟筛选团队的良好整合

当处于同一个机构里，药物研发团队和虚拟筛选团队的整合有利于科学新突破，实现可观回报。这些团队细分为专攻特定配体/受体、生物学现象和疾病领域，使得高效率的研发项目可以同时覆盖多个靶点（比如Morphic Therapeutic的整合蛋白靶向自身免疫性疾病、纤维症、血管性疾病和免疫肿瘤学）。这些团队可以专业地覆盖实验和计算机辅助药物研发。因为全组成员目标一致，这些项目尤其高效。

这个方法的缺点是不适合那些不受益于虚拟筛选的药物研发项目，例如疾病范围广、生物结构未知、无法递送的靶点的项目。再者，巨大的资本和人力投入需要这些项目能给公司提供战略价值。

公司举例：Morphic Therapeutic，Relay Therapeutics， Schrodinger， Berg Health

商业模式2：虚拟筛选团队外包验证

虽不及商业模式1的良好整合，仅仅外包靶点/化合物验证研究的公司仍保留很多商业模式1的优势。最重要的是，因为有关计算机和实验方法的团队依然在同一个公司，整合带来的优势和销量依然存在。这个方法最大的好处是成本低，速度快，特别是工业界的合作伙伴在新化合物后期验证和临床研发具有巨大机会。合作伙伴能够理解这些验证实验的动机和设计是至关重要的，因为他们在后续的临床研发中充当重要角色。

主要的外包实验验证的方式有2种: （1）与利益相关者合作；（2）与非利益相关者合作，拥有控制权、执行质量和资本效率的平衡。与非利益相关者合作（例如CRO），公司保留完全的知识产权，执行速度快但是成本大。但是在实验设计上有可能面对控制权的损失，所以为了保证高质量的结果必须给予特殊的关注。另一种方式，引入利益相关者，比如一个更大的医药公司，公司将受益颇多，比如激励一致、与已有临床生产线的整合、致力于特定疾病团队带来的专业知识等。虽然公司需要割舍部分控制力和/或所有权, 但是项目研发成功率的提升肯定了这种合作关系的作用。

公司举例：Nimbus Therapeutics， TwoXAR，Atomwise

商业模式3：独立的药物研发团队和虚拟筛选团队的良好合作

这个模式中，我们的团队专注于计算机虚拟筛选，而其他团队给予实验药物研发的支持。和通常专注于特定的配体/受体、生物现象或者疾病领域的团队的良好合作使项目研发团队有独特的专业性。虽然配合程度没有一个完全整合团队那么强，但这种模式的巨大的优势在于，提供的处理结构的可变性和合作者的可选择性。具有广泛应用平台的虚拟筛选团队可以考虑用这个结构，在使资本成本最小化的同时处理很多研发项目。通过这些快速的反馈和创造价值的共享有助于协同项目研发的付出和回报。

公司举例：TwoXAR，Atomwise, Cloud Pharmaceuticals &Stanford University, Scripps Research Institute, University of Toronto, Merck, UC San Diego, Notable Labs.

商业模式4：独立的药物研发团队和虚拟筛选团队弱的合作

不同于良好合作的模式，一个相对弱的计算机团体和药物研发团队的合作模式仍然可以在靶点或化合物鉴定和验证中找到一些共享的创造价值。由于虚拟筛选团队为研发多个项目和多个合作者合作，不可避免地造成合作关系相对较弱。另外，不同于以结果(既定的靶点或化合物)为导向的激励方式，激励虚拟筛选整个过程可能会使各个团队的目标不一致。在这个模式中，弱的合作关系、计算机和实验团队之间反馈较慢、不能共享长期价值创造等缺点的存在，可能无法真正意义上让创新的计算机科技影响药物研发。

另外一个导致虚拟筛选和实验团队合作有限的原因是，前者已经公开发表或者使他们的成果公开化。这可能对想要建立可信性的新团队、专注实现非商业化目标（比如著作）、或为未来发展寻求合作者而追求曝光率的团队有利。一个弱的、资源激励不足的合作模式种，虚拟筛选团队更加独立，由于相对少的依懒性和资源投入，结束合作关系也变得相对容易。

公司举例：Google Research，D.E.Shaw Research

商业模式5：提供药物研发团队可用的虚拟筛选软件

不同于之前虚拟筛选团队旨在某些靶点、化合物的鉴定和可能的验证，很多公司选择提供给药物研发团队自己的软件以供他们独立使用。 这个软件可以是免费（MLViS）或者商业获取的（AutoQSAR, Desmond, PIPER）研发源代码（DeepChem）、和/或者云服务。虽然软件发布方式和理解商业模式有关，但本文不再详细讲诉各个软件发布方式的优点。运用这个软件的药物研发团队在研发过程中没有放弃自己的所有权，而只是付钱获得使用这些软件的权利。没有很好的整合虚拟筛选和药物研发团队的专业性，这些软件未必能常常被最有效的利用。这种低效性不仅减慢了虚拟筛选团队的成长，也限制了药物研发团队从虚拟筛选科技中获益。这种模式的好处在于虚拟筛选团队可以集中他们的资源在改善虚拟筛选方法上，而不是把他们的成功和难以预测的药物研发相联系。如果刚刚萌发对虚拟筛选的兴趣、投资的资源有限或者从虚拟筛选项目收益不确定性大，药物研发团队可能更喜欢这种方式。

公司举例：Schrodinger, D.E.Shaw Research, Stanford (Vijay Pande lab)

机器学习和药物研发这两个领域的独特交汇给研发和保护知识产权创造了新的机会。一些知识产权最好用专利保护，而其他一些用专利并不合适。对这个领域的大多数知识产权而言，将其保密并由此获得竞争性优势是最高效的策略。

在药物研发过程中最有价值的知识产权和鉴定新的化合物有关。一个保护化合物结构的发明专利（物质组成）会给知识产权提供一个既有防御性又有可实施性的地位。证明已知化合物的新用途的专利很难执行，但仍可给操作和防御其他竞争者提供一些价值。靶点鉴定的过程能提供很多有价值的信息，但这些发现不能通过专利保护起来。鉴定化合物或靶点研发的方法，比如虚拟筛选的运算法则可以通过申请方法发明专利来保护，虽然执行这些专利会有难度。相关硬件的技术提升，比如虚拟筛选和实验验证的整合可能更容易通过专利获得保护。除非在战略上有给这些方法申请专利的理由，把它们作为商业机密可能是更好的选择。其他比如合作关系的进步、驱动虚拟筛选运算法则的数据库以及这些数据库的预处理所产生的知识产权最好作为商业机密。

以人工智能和机器学习为核心领域的生物医疗初创公司的数量在近些年显著增加。自2005年一月起，已有超过50家企业进行了第一次股权融资。在药物研发领域，初创公司通过大量计算机辅助手段和机器学习预测配体活性、靶点结构和中标化合物的发现和优化。

本文总结了一系列实施机器学习和计算机辅助药物研发的主要公司（如附表1 所示）。我们鉴定了15家专注于不同领域的公司，从基于结构的药物设计和分子网络驱动的药物研发到推断新药-靶点关系的概念图的构建。Figure4A描述了这些公司专注的疾病领域。条形图表示目前公司大部分集中在肿瘤领域。Cloud Pharmaceuticals专注疾病领域最多，包括中枢神经系统、肿瘤、风湿病、泌尿、感染和呼吸领域。其中一个有趣的发现是只专注于一个疾病领域的公司倾向于专注肿瘤。图4B代表专注于多个疾病领域的公司分布。

在图中，堆叠柱状图代表这些公司分为专注于计算机生化或专注于数据驱动和机器学习2种模式（详见下文 “专业机构和专家”）。下面是我们列举的创新性公司的例子：

Nimbus Therapeutics 是一个位于马萨诸塞州剑桥的一个生物科技公司，公司专注使用计算机辅助化学进行药物设计，疾病范围包括代谢、肿瘤和免疫。为实现获得这些疾病的机制关系的目标，Nimbus在其生产线中有4个已经披露的靶点，TYK2、STING、ACC和IRAK4。2016年，Gilead以4亿美元首付、8亿美元潜在里程金收购Nimbus的关于NASH（非酒精性脂肪肝）及相关代谢紊乱这一主要项目。这项交易是对Nimbus团队和其药物研发平台的一个证明。在这个Nimbus Apollo项目终结的时候，旗下的在研ACC（乙酰基-辅酶A羧化酶）抑制剂项目也被Gilead收购。ACC是一个与各种疾病有潜在关系的靶点，包括肿瘤代谢、脂质相关紊乱以及免疫类疾病。Nimbus作为一个深谙合作的虚拟筛选生物科技公司，和Schrodinger的合作证明了这种合作方式应用于虚拟筛选的价值。

Relay Therapeutics是一个检测蛋白质动态作用和运动并对其分类的药物研发公司。这个位于马萨诸塞州剑桥的初创公司在去年九月获Third Rock Ventures共5700万美金的A轮融资。Relay Therapeutics使用生物化学和计算机的进步，合理设计别构调节物并检测绑定小分子化合物后致病蛋白的构象改变。通过强大的硬件系统进一步分子模拟会帮助探究结构、稳定性和相互作用关系，从而驱使药物研发的突破。Relay突破性的潜在药物研究可以帮助制作蛋白质在细胞里的动态视频而非静态图片。这是可以通过整合图片技术，比如核磁共振和X-射线，和强大的分析运算法则实现。由此药物研发者可以看到在构象改变后特定的蛋白靶点是否仍然存在。公司原始研发项目集中在研发抗肿瘤药上面。

Atomwise运用专有的深度学习运算法则，在成千上万的潜在化合物中寻找新的小分子药物。这家位于旧金山的公司从母公司Y Combinator 独立，并已经从一些著名的技术投资人处获得了630万美元的种子基金，包括Khosla Ventures和Draper Fisher Jurvetson。Atomwise发表的第一篇科学文献描述了AtomNet，一个专注于通过预测小分子化合物的生物活性，基于结构的药物设计的卷积神经网络。Atomwise最引人注目的工作包括参与2014年埃博拉流行病中。在鉴定埃博拉病毒侵害正常细胞的机制后，Atomwise的科学家通过分析编制了一组潜在埃博拉病毒抑制剂。他们的框架有效地缩短了通常需要14年的新药研发周期。近来，Atomwise获得了IBM的技术，确保他们在疟疾和肿瘤的药物研发、和Autodesk和Merck的保密合作中加速。

BenevolentBio是BenevolentAI旗下公司，应用机器学习处理大量医学数据库。公司旨在重新排列高度碎片化的信息，为加速药物研发提供新的视角。BenevolentAI在Upsher-Smith Laboratories、Neil Woodford基金，Lundbeck and Lansdowne Partners和其他一些公司的支持下融资1亿美金。BenevolentBio在研发肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗方法中初获成功，其中两个化合物符合最高标准，另外两个化合物表现更好。2016年11月，BenevolentAI 与Janssen Pharmaceuticals签订了临床阶段候选药物的独家许可协议，授予其对一系列新型临床阶段候选药物研发、生产和商业化的独家权益。公司旨在权衡其人工智能平台在候选药物的应用潜力，实现在2017年中期开始临床II期后期实验。公司对其人工智能平台覆盖范围持乐观态度，旨在覆盖尽可能多的疾病领域。

领域知名专家与机构的介绍

学术研究对构想和研发计算机辅助药物研发至关重要。我们对药物研发领域的学术团队进行介绍，其中一些团队的成员是学术带头人。

在学术界和工业界均可分为两个计算机方法（图5）。第一个方法是始于科学原理，通过计算机模拟潜在配体和靶点的生化和物理作用。第二个方法始于潜在化合物（以及和其相关的化合物）和其相应靶点的已知实验数据，应用机器学习工具预测药物质量。这两个不同的方法，某种程度上是基于结构和基于配体筛选的二分法，前者主要通过模拟，后者大多情况下两种技术同时使用。虽然这两种方法没有互相排斥，单个项目可以通过模拟和基于学习的方式完成，但他们代表了两种根本不同的科学原理。

在“生物驱动”的第一种方法中，典型的最终目标是计算描述配体-靶点作用的物理定量，比如结合亲和力。这一基本概念出现较早，但近几年才开始备受关注，因为计算能力的提高，大量的分子-靶点配对的高质量模拟和筛选才成为可能。高效的，基于云科技的计算，比如Amazon Web Services 和 Google Compute Cloud, 进一步增加了过程密集型和记忆密集型分析的采用。

数据驱动方法利用机器学习技术可预测配体-靶点作用的质量，引导药物优化和药物动力学相关的其他药物性质。比如，机器学习方法可以同时预测几个靶点的脱靶效应并可以很简单地拓展至鉴定新靶点或者已知药物的新适应症。这些概念较新，但是机器学习被快速证实其潜力，尤其是通过高科技手段，如深度神经网络。

学术研究在研发两种方法中都至关重要。生化作用的模式动用大量基本的科学概念，因此计算机辅助模式是生物化学学术界的一个课题。David Baker，华盛顿大学生化学教授，专注于设计和分析蛋白的结构和折叠，以及分析蛋白质和其他大小分子之间的作用。他的实验室更倾向于自己设计蛋白，而不是发现小分子化合物（在传统的药物研发通常设计蛋白结合自然存在的小分子化合物）。Baker共同创办了公司Virvio，利用分子模拟技术发现新的生物药。

学术研究也大大推动机器学习发展，因为在药物研发领域的应用会将它们推向学术界。很多在药物研发中为机器学习找到应用的学术界专家也在传统的计算机领域相当专业。其分布见图5。很多突出的学者一般精通应用于药物和其他治疗手段研发的机器学习和生化驱使两种方法。相反，药物研发公司一般倾向于描述它们的独特的专业性和优势，强调这一种方法或者另一种方法，而不是综合两者。

学术界的几个例子表明了其专业的双重性（附表2）。其中一个这样的专家是斯坦福大学教授，Andreessen Horowitz 的合伙人Vijay Pande，他因为Folding@Home这个项目而成名。这个项目使得个人可以通过自己的电脑捐赠计算时间，根据生物物理原理，来实现模拟蛋白折叠动态的目标。他的实验室利用生物物理知识，模拟小分子、生物通路和大分子之间的作用。近来，Pande和Google合作，致力于从大计算平台转为云计算平台。他进一步推动和Google的合作，研发一个基于深度学习的方法来综合从多种生物来源的公开的实验数据到网上流行的技术著作中关于药物研发虚拟筛选的数据。

另外一个精于生化和计算机方法的学术带头人是卡内基梅隆大学计算机生物学的Robert Murphy教授，他是药物研发机器学习方法的带头人。Murphy教授实验室专注于电子显微镜的计算机分析，尤其是通过荧光成像理解细胞内的动态变化和相关蛋白的位点。虽然他没有涉及分子模式的计算机方法，但是他大量使用生化知识和图片分析计算。在把机器学习应用于药物研发之前，Murphy把机器学习技术应用于解决这些问题。通过研发机器学习技术有效掌握实验，为虚拟筛选得到最有用的数据。Murphy实验室证明了虚拟筛选在预测靶点效应和脱靶效应中具有相似效果，两者均可通过一小部分集中的实验数据得到。

Pande和Murphy具有共同点，在机器学习成为一个普遍的计算机方法之前，两人均以生化领域开始他们的学术生涯。新的有生化背景的学术教员更有可能直接开始研究药物研发的机器学习方法。其中一个列子是加利福尼亚大学旧金山分校的助理教授Michael Keiser，他结合机器学习和生化背景通过已知的作用预测新配体-靶点配对。同样，纽约市立大学副教授Lei Xie开启他职业生涯的文章是关于使用机器学习预测体内结合亲和力和副作用。

这些研究者确保用物理模式和模拟描述他们的工作。然而，使用机器学习药物研发的公司倾向于用机器学习或人工智能来描述他们的专业。比如，TwoXAR或者Atomwise，在市场上把他们的技术分别标为“大数据”或者“深度学习”，很少提及物理模式或模拟这些基础科学。相似的，专注于生化模拟的公司（比如D.E.Shaw Research 或者 Relay Therapeutics）宣称他们具有更优的能力计算物理量，比如自由能、结合亲和力和结构，而不提及人工智能或者机器学习。在新领域，公司还没有综合应用这两种方法并不奇怪。我们认为这两种方法的结合将是这新兴领域的潜在优势。

本文转载自：国信医药编译（国信医药微信公众平台：GuosenHealthcare）

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封面来源：网络  排版：陈光  校对：陈光

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