第一作者：华灏天、慈成刚
通讯作者：张珉
通讯单位：华南理工大学
论文DOI: org/10.1021/jacs.4c15284
α
-羟基-
γ
-氨基酸(或称为
γ
-氨基-
α
-羟基丁酸：AHBAs)在众多领域具有重要应用，但其直接与多样化合成却面临诸多挑战。目前缺少有效的方法，这极大地阻碍了对其功能化应用的探索。基于此，本研究通过制备一种氮掺杂碳负载型双功能钴催化剂(Co-DAPhen/C)，实现了大宗化学品硝基芳烃、甲醛和丙烯酸及其衍生物的选择性还原串联反应，为高附加值氨基酸AHBAs的直接与多样化合成提供了有效的方法。其中，该双功能催化剂的活性金属钴位点参与了以甲酸为还原剂的温和还原过程，而氮掺杂碳载体用于物理吸附富集甲醛和丙烯酸酯，进而促进了原位捕获羟胺和硝酮中间体进行缩合反应和1,3-偶极环加成，
这种金属-载体的协同效应中断了硝基芳烃直接还原为苯胺的常规路径，由此开创了一种新颖的串联反应路径。
在该工作中，
温和还原与中间体原位高效转化相结合的理念有望通过非均相催化剂的理性设计开发出更多实用的串联反应
。
α
-羟基-
γ
-氨基酸(别名
γ
-氨基-
α
-羟基丁酸：AHBAs)是一类特殊的
γ
-氨基丁酸GABAs，在生物医药领域有着广阔的应用前景，是半合成氨基糖苷类特种抗生物素的首选分子，亦是神经递质抑制剂和抗癌药物的关键成分。现有方法存在多步操作、使用非环境友好试剂、步骤和原子经济性差、催化剂难循环使用、产物多样化合成倍受限制等问题。因此，利用可循环使用的催化剂，选用廉价易得的原料，发展一种由简单易得原料直接、选择性、多样化构建AHBAs的新策略具有重大意义。
华南理工大学张珉课题组
通过制备一种富氮掺杂碳负载型双功能钴催化剂(Co-DAPhen/C)，以可再生的甲酸为还原剂，发展了硝基芳烃、甲醛和丙烯酸衍生物的三组分还原串联新反应。该研究工作具有反应物和官能团耐受性好，催化剂易于制备且可循环使用，原子和步骤经济性优异等特点，为常规方法难以获得的
α
-羟基-
γ
-氨基酸及其衍生物的直接、多样化合成提供了一种实用平台，亦为大宗化学品的高值化转化奠定了重要基础。
1.
金属钴—富氮掺杂碳载体协同催化：
氮锚定的钴位点和钴纳米颗粒参与了温和催化还原，而富氮掺杂碳载体通过物理吸附富集了HCHO和丙烯酸酯，从而分别有利于通过缩合和1,3-偶极环加成原位捕获羟胺和硝酮中间体。
这种金属-载体之间的协同效应中断了硝基芳烃常规还原为苯胺的过程，开创了一种新的串联反应途径
。
2.
硝基芳烃定向还原与中间体选择性原位转化：
该催化剂在选择性还原硝基芳烃方面表现出优异性能，可有效生成羟胺中间体，推动反应向目标氨基酸及其衍生物的高效合成。
3.
解决了
α
-羟基-
γ
-氨基酸的直接与多样化合成这一难题：
α
-羟基-
γ
-氨基酸现有合成方法存在需要经历多步操作、使用非环境友好试剂、仅能合成极为有限产物等问题。本研究采用大宗化学品，经一步操作即可实现
α
-羟基-
γ
-氨基酸的多样化合成，具有优异的原子和步骤经济性，且催化剂可循环使用。
Figure 1. 常规和新设计合成
α
-羟基-
γ
-氨基酸的方法：(a)常规合成法; (b)硝基芳烃与甲醛的还原偶联; (c)新设计的合成策略(本文)
Figure 1展示了常规和新设计合成
α
-羟基-
γ
-氨基酸的方法。AHBAs的常规合成是以谷氨酸为原料，经氨基羟化，分子内脱水环化，胺解，Hofmann消除而实现(Figure 1a)。该方法存在多步操作、使用非环境友好试剂、步骤和原子经济性差、催化剂难循环使用、产物多样化合成倍受限制等问题。因此，利用可循环使用的催化剂，选用廉价易得的原料，发展一种由简单易得原料直接、选择性、多样化构建AHBAs的新策略具有重大意义。近年来，华南理工大学张珉课题组围绕氮杂芳烃和硝基芳烃的定向还原串联反应开展了系统性研究(Selected examples：
Acc. Chem. Res.
2024
, 57
, 795-813；
J. Am. Chem. Soc.
,
2025
,
147
, Doi:
org/10.1021/jacs.4c15284；
J. Am. Chem. Soc.
2024
,
146
, 31647；
J. Am. Chem. Soc.,
2024
,
146
,
11289；
J. Am.
Chem. Soc.
2023
,
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, 17329；
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Am. Chem. Soc.
2023
,
145
, 10967；
Angew. Chem. Int. Ed.
,
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2017
,
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,
14232；
Nat. Commun.
2022
,
13
,
2393；
ACS. Catal.
2022
,
12
,
10294.)。在课题组前期有关
N,N
'
-二芳基乙二胺
(
DAEDAs)合成工作的基础上(Figure 1b)，作者设想通过还原中断串联策略，以大宗化学品硝基芳烃、甲醛和丙烯酸酯为原料经还原串联反应合成AHBAs及其衍生物(Figure 1c)。这一兼具C−C键和C−N键形成的反应需要解决三项挑战: (1)在三种可还原的不饱和反应物中，需要对硝基芳烃进行化学选择性还原；(2)甲醛捕获羟胺
int-1
形成硝基酮
int-2
需高效进行，以抑制羟胺
int-1
直接还原为芳胺
A'
这一热力学有利过程及后续衍生化副反应(如N-(双)甲基化，见
A'
-1
和
A
'
-2
)；(3)硝酮
int-2
与丙烯酸酯
B
之间的1,3- 偶极环加成亦需有效进行，以避免
N,N
'
-二芳基乙二胺副产物的形成。受到非均相钴对硝基进行温和还原，富氮掺杂碳材料对甲醛和丙烯酸具有物理吸附与富集特性的启发，课题组设计制备了一种氮掺杂碳负载型钴催化剂(Co-DAPhen/C)，成功将其应用于上述设计的三组分还原串联反应，为
γ
-氨基-
α
-羟基丁酸AHBAs的直接与多样化合成提供了一实用平台。
Figure 2 不同丙烯酸和硝基芳烃合成
α
-羟基-
γ
-氨基酸
Figure 2展示了作者对新发展的三组分定向还原串联反应的底物适用范围进行的考察。各种带有卤素、杂原子、不饱和基团的硝基芳烃均能顺利生成目标产物。反应中，含卤基团未发生氢化脱卤，不饱和基团亦未发生还原，这说明该催化体系具有优异的底物和官能团兼容性及化学选择性。此外，甲基丙烯酸和富马酸也可进行催化转化(
C22
和
C23
)，富马酸参与的反应以单一非对映选择性和高产率获得目标产物。
Figure 3 不同硝基芳烃合成
α
-羟基-
γ
-氨基酸
Figure 3展示了各种硝基芳烃与甲醛和丙烯酸乙酯的还原偶联反应。在condition a的条件下，4-硝基甲苯
A1
、丙烯酸乙酯
B4
和甲醛的反应只生成1,3-恶嗪(Figure 3，见
int-5
)。通过改变condition a中反应物摩尔比可显著提高
int-5
产率至85%；然后，
int-5
在室温下经甲醇/CF
3
COOH/NaBH
3
CN
(condition b2)搅拌处理4小时，即可氢解
int-5
中C−O键生成
N
-甲基-
α
-羟基-
γ
-氨基丁酸酯
D1
(Figure 3)。类似地，作者合成了一系列
N
-甲基氨基酸酯。值得一提的是，4-硝基苯腈和硝基杂芳烃不会发生
N
-甲基化 (
D23'
-
D28'
)。因此，这些产物的合成只需要运行condition b1。这一现象可归因于氰基和
N
-杂芳基降低了氨基的反应活性，使其无法与另一分子甲醛进一步反应。
Figure 4 不同丙烯酸酯合成
α
-羟基-
γ
-氨基酸
Figure 4展示了作者探索的各种丙烯酸酯的转化。马来酸二乙酯以单一非对映选择性(dr > 20:1)和47%的产率获得目标产物。受空间位阻的影响，甲基丙烯酸酐只选择性生成不含
N
-甲基的仲胺产物
D38'
。此外，作者还分别测试了2,4,6-三溴苯基丙烯酸酯
B15
和2,2,2-三氟丙烯酸乙酯
B16
的反应。这些反应物的酯基容易发生水解反应，它们以良好的产率直接生成AHBAs。这些例子表明：在丙烯酸酯的酯段引入缺电子的芳基或烷基有利于水解成氨基酸。因此，本研究方法既可用丙烯酸(Figure 2)也可用合适的丙烯酸酯直接合成AHBAs (Figure 4)。
Figure 5
展示了作者对催化剂的循环利用性能进行研究。4-硝基甲苯
A1
、丙烯酸乙酯
B4
和甲醛反应完全后，催化剂经分离再活化后用于催化下一轮反应。在连续6次反应后(Figure 5)，产品
D1
的产率没有明显下降，说明该催化剂(Co-DAPhen/C)具有良好的可循环使用性。
Figure
6. 可能反应路径
在进行充分控制实验和催化剂构-效关系研究的基础上(省略)，再结合环加成中间体N−O键加氢开环的DFT计算(省略)，作者提出了可能的反应途径(Fiugre
6)。首先，Co-DAPhen/C表面氮锚定的活性钴位点通过诱导HCOOH分解释放CO
2
，生成还原性物质[Co-N
x
H
2
]；硝基芳烃
A
经[Co-N
x
H
2
]催化转移氢化(CTH)生成羟胺
int-1
；随后，载体富集的甲醛及时与
int-1
缩合形成
N
-羟基亚胺盐
int-2a
，
int-2a
经吡啶中和原位生成硝酮
int-2
；
int-2
和丙烯酸酯
B
发生正电子需求的1,3-偶极环加成(1,3- DC)生成1,2-异恶唑烷
int-3
；环加合物
int-3
的N−O键经催化转移氢化开环实现硝基氧转移至产物的
α
-位，生成
γ
-氨基-
α
-羟基丁酸(R=H，缺电子的芳基或烷基)或
γ
-氨基-
α
-羟基丁酸酯(R =富电子的烷基)。值得一提的是，当
D'
的仲胺基具有足够的反应活性时会进一步与HCHO缩合，
int-4
的羟基再对亚胺进行分子内加成（从
D'
到
int-4
和
int-5
）生成1,3-杂嗪烷
int-5
。最后，
int-5
经氢解生成
γ
-芳(甲)氨基-
α
-羟基丁酸酯
D
。
华南理工大学张珉课题组
通过制备一种富氮掺杂碳负载型双功能钴催化剂(Co-DAPhen/C)，以可再生的甲酸为还原剂，发展了硝基芳烃、甲醛和丙烯酸衍生物的三组分还原串联新反应。该研究工作具有反应物和官能团耐受性好，催化剂易于制备且可循环使用，原子和步骤经济性优异等特点，为常规方法难以获得的
α
-羟基-
γ
-氨基酸及其衍生物的直接、多样化合成提供了一种实用平台，亦为大宗化学品的高值化转化奠定了重要基础。其中，氮锚定的钴位点和钴纳米颗粒参与了温和催化还原，而富氮掺杂碳载体通过物理吸附富集了HCHO和丙烯酸酯，从而分别有利于通过缩合和1,3-偶极环加成原位捕获羟胺和硝酮中间体。
这种金属-载体之间的协同效应中断了硝基芳烃常规还原为苯胺的过程，开创了一种新的串联反应途径。本研究中，温和还原与中间体原位高效转化相结合的理念有望通过非均相催化剂理性设计开发出更多有价值的串联新反应
。
上述研究工作发表在
Journal of the American
Chemical Society
。华南理工大学
张珉教授
为论文通讯作者，课题组博士研究生
华灏天
和黔南民族师范学院
慈成刚
教授为共同第一作者。法国雷恩第一大学
Pierre. H. Dixneuf
教授对本工作底物拓展和论文修改给予了指导。
张珉，华南理工大学教授、
博导、德国洪堡学者、国家四青人才、广东省自然科学杰出青年基金获得者。2009年分别获法国雷恩一大化学与华南理工大学应用化学博士学位（合作培养，双博士学位）。2011年获全国百篇优秀博士论文提名奖。团队主要从事绿色有机合成与应用催化方面的研究工作。截至2025年2月，已在“《Acc.
Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed》、《Nat. Commun.》、《CCS Chem.》、《ACS Catal.》、《Chem. Sci》、《Green. Chem.》等主流国际学术期刊上发表SCI论文，多篇论文被评为热点文章和封面文章；先后主持了国家高层次青年人才计划、广东省自然科学杰出青年基金、国家重点研发计划子课题、国家自然科学面上基金、省自然科学基金、广州市科技计划项目、华南理工大学杰出人才引进计划、中央高校基本科研业务费、高水平大学建设专项经费、企业技术开发等项目的研究工作。
Hao-Tian Hua, Cheng-Gang Ci, Pierre. H. Dixneuf, and
Min Zhang*
.
Reduction-Interrupted Tandem Reaction for General Synthesis of Functional Amino
Acids by a Heterogeneous Cobalt Catalyst.
J. Am. Chem. Soc.,
2025
, doi/10.1021/jacs.4c15284.
