在生物体内，绝大部分基因需要先转录成信使核糖核酸（mRNA），进而再翻译成蛋白质来行使功能。真核生物中的mRNA不但有能够编码蛋白的部分，也包含两段非翻译的区域（UTR）。它们分别位于5’端从mRNA头部到翻译起始密码子，以及3’端从终止密码子到mRNA 的尾部。在高等生物中，整个转录和翻译过程都存在非常复杂的调控模式，其中最重要的一种调控模式之一就是mRNA的剪接（splicing）。它会将刚转录出来的mRNA前体切割成两种不同类型的小片段，包括外显子和内含子，然后再将不同的外显子片段拼接起来（https://baike.baidu.com/item/RNA剪接/1618134）。在人的基因组中，超过95%的基因都有着不同的剪接模式，而异常的剪接会影响各种疾病的产生和发展，这其中就包括癌症。
近期，新加坡癌症科学研究所（CSI）的Yvonne Tay课题组与沙特阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）高欣课题组合作，并联合新加坡基因组研究所（GIS）, 新加坡国立大学（NUS），南洋理工大学（NTU），以及百图生科（北京）智能技术有限公司，在Nature Cell Biology 发表《Pan-cancer pervasive upregulation of 3′ UTR splicing drives tumourigenesis》。基于对来自10种不同癌症类型，超过8000个转录组测序样本的数据分析，文章揭示了一种以往被忽视的基因调控模式——位于3’端非编码区域的剪接，在癌细胞中普遍存在，并显著上调来驱动肿瘤发生。
通过对这些大批量测序数据的分析，作者们在不同癌症病人样本中鉴定出来大量的3’端非编码区域剪接事件，其中包括超过1000个常见的事件可以在超过半数的病人样本中发现。尤其是在肝细胞癌（LIHC）以及结肠癌（COAD）病人中，更多的3’端非编码区域的剪接和病人更短的生存时间显著相关。作者们将这超过1000种不同的剪接事件在10种癌症的丰度，以及它们和病人总体生存时间的相关性都收集到一个数据库——SpUR（https://www.cbrc.kaust.edu.sa/spur/home/） 以供研究人员访问和使用。
通过对这些3’端非编码区域剪接的泛癌症分析，作者们鉴定出来在10种癌症中最显著上调的事件来自于基因CTNNB1。这是一个非常重要的原癌基因，它编码的β-连环蛋白是WNT信号通路中的核心分子（https://baike.baidu.com/item/wnt信号通路/994227）。它在肝细胞癌中的突变频率仅次于p53，在所有基因中排第2。超过1/4的肝细胞癌病人都有来自这个基因的突变。在结肠癌中，突变频率最高（75%的结肠癌病人）的基因叫APC，而APC的主要功能就是降解CTNNB1产生的β-连环蛋白。
作者们发现用小干扰RNA（siRNA）或者反义寡聚核苷酸（ASO）分子来阻止CTNNB1的3’端非编码区域的剪接(si-3’SP)，可以显著地抑制肿瘤细胞的生长和迁移。尤其是在小鼠动物模型中，抑制CTNNB1的3’端非编码区域的剪接以后，整个肿瘤甚至会完全消失。
通过一些列的生物化学和细胞生物学实验，作者们最终证明了3’端非编码区域的剪接会促进CTNNB1的mRNA分子从细胞核中转运到细胞质，进而翻译出更多的β-连环蛋白来驱动肿瘤发生。而且CTNNB1并不是特例，这种调控模式在其它基因中比如CHEK1也同样存在。
在这项研究中，作者们揭示了一种以往被忽略的基因调控模式——位于mRNA的3’端非编码区域的剪接，广泛存在于癌症细胞中，并显著上调。这种通过改变非编码区域来促进mRNA转运，进而产生更多蛋白的机制可能在不同类型的癌症细胞中普遍存在。很多癌症可能就是通过这种方式来激活原癌基因和驱动肿瘤发生。
文章鉴定出来在10种癌症中这种模式最显著上调的事件来自一个非常重要的原癌基因——CTNNB1。由于这个基因编码的β-连环蛋白是一个转录因子，通常位于细胞内并且能进入细胞核来调控下游基因，用抗体和小分子来靶向这个蛋白会非常困难，这也导致了目前市场上没有任何药物可以靶向这个蛋白。但是过去几年，有一些制药公司试图开发基于RNA的药物，通过siRNA抑制CTNNB1的 mRNA翻译进而降低β-连环蛋白，取得了一定的进展，有些甚至已经进入临床2期。这篇文章的发现为这些基于RNA的药物开发方案，提供了全新的潜在靶点。通过这个靶点，可能有助于开发出对肿瘤细胞更特异，对正常细胞副作用更小的核酸抗癌药物。
