2017 CICI｜叶平：LDL-C与ASCVD的那些事儿——从胆固醇EAS共识到临床管理策略

众多研究证实：LDL是ASCVD的关键致病因素

多种暴露因素已显示与心血管事件相关，LDL作为目前研究最为广泛的因素，已有多方面证据表明其可直接导致ASCVD的发生发展。2017年EAS发布的专家共识分析了200多项研究，受试者超过200万人，随访超过2000万人-年，涵盖超过15,000例心血管事件，明确证实LDL是ASCVD的致病危险因素。对61项前瞻性流行病学研究进行荟萃分析发现，LDL-C水平与ASCVD风险呈持续对数线性强相关。孟德尔随机研究提供了相似的证据，降低LDL-C水平可实现同等比例冠心病（CHD）风险下降。同时发现，家族性高胆固醇血症患者（LDL受体缺陷）随LDL-C浓度增加，ASCVD累积风险不断上升；PCSK9基因突变人群随LDL-C水平下降，ASCVD风险降低。循证医学的随机对照试验（RCT）荟萃分析证实，LDL-C每降低1 mmol/L，5年内主要不良心血管事件发生风险降低达22％。

孟德尔随机研究以及上述荟萃分析表明：LDL-C和ASCVD的因果效应不受其他危险因素影响，同等幅度LDL-C的绝对下降均可降低同等比例的ASCVD风险，LDL-C水平降得越低，临床获益越多。

从LDL到ASCVD的病理生理机制

血清胆固醇浓度升高后影响血管内皮，使LDL经无受体介导途径穿过内皮细胞进入动脉壁，沉积的LDL与蛋白多糖结合促进LDL修饰，修饰后的LDL可直接吸引单核细胞使其发生黏附和迁移，进入动脉壁，并在炎性因子的作用下活化为巨噬细胞。这一转变使清道夫受体表达增加，从而吞噬修饰LDL转化成为富含胆固醇的泡沫细胞。而这些泡沫细胞可引发病理性内皮增厚—脂质池，若脂质池逐渐成为坏死核心后即形成不稳定斑块。可见，含有apoB的脂蛋白（主要成分为LDL）在血管内皮下沉积是形成AS的初始关键环节。

管理LDL-C是ASCVD一/二级预防的关键

由于LDL难以直接测量，而LDL-C浓度与LDL高度相关，因此临床研究通常使用LDL-C评估LDL浓度。血清LDL-C浓度可良好反应LDL颗粒浓度，是临床/研究常用的替代评估指标。AS发生发展与LDL-C浓度水平密切相关，其生理水平处于20～40 mg/dl，若超过此水平，LDL在内膜下沉积并导致斑块发生发展的可能性呈浓度依赖性增加。AS风险不仅与LDL-C水平相关，且与LDL-C暴露时间密切相关。无论是孟德尔随机研究还是前瞻性队列研究或是随机对照研究都发现，随访时间越长，CVD风险越高，意味着LDL-C对CVD风险同时具有因果效应和累积效应。

根据治疗前LDL-C水平/绝对降幅/治疗持续时间，可预估风险降低比例。治疗前ASCVD绝对风险越大，基线LDL-C越高，达标后绝对风险下降幅度越大。更早、更大幅度降低LDL-C可更大比例降低ASCVD终身危险。