东南亚人群HER2低表达转移性乳腺癌的发病率和预后状况

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，根据激素受体（HR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖率（Ki-67）的表达情况，可分为不同的分子亚型。HER2状态免疫组化（IHC）3+或2+且原位杂交阳性（ISH+）为HER2阳性，IHC 2+且ISH-以及IHC1+、0均为HER2阴性。如今，临床中将IHC 2+/ISH、IHC 1+作为HER2低表达人群。既往HER2低表达人群临床治疗手段有限，新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的研发成功为此类患者带来了新的治疗手段。全球乳腺癌患者约有50%-55%为HER2低表达，对于东南亚而言这一数据是缺失的。近期泰国学者在《JCO Global Oncology》上发表了一项回顾性研究，聚焦东南亚人群中HER2低表达转移性乳腺癌（mBC）发病率与临床结局，为东南亚乳腺癌治疗提供了重要数据 [1] 。

为了调查亚洲人群新发的转移性HER2低表达以及HER2 IHC 0乳腺癌发病率及预后信息，泰国学者开展了一项回顾性研究。该研究的研究对象为2002年1月31日至2022年8月31日在泰国Ramathibodi医院确诊为mBC并接受治疗、随访的患者，经组织学或细胞学明确HER2和HR状态、年龄大于17岁且临床数据完整者，依据定义将肿瘤分为Luminal A型和Luminal B型，并回顾性收集临床患者病理数据和生存结局。该研究主要目标是确定HER2低表达（IHC 1-2+/[F]ISH阴性）、HER2零表达（HER2 IHC 0）和HER2阳性（HER2 IHC 3+或2+/[F]ISH阳性）mBC的发病率，次要目标是评估HER2低表达和HER2零表达人群的总生存期（OS），并按HR状态分层分析不同HER2表达亚组的OS。

在确诊为乳腺癌的8633例患者中，共有491例新发mBC患者，其中HER2低表达患者占21.2%，HER2阴性患者占48.7%，HER2阳性患者占30%（图1）。排除HER2阳性及未行（F）ISH检测患者后，剩余的343例HER2阴性新发mBC患者中，HER2低表达占30.3%。在HR阳性肿瘤患者中HER2低表达占33.8%，三阴性乳腺癌（TNBC）患者中HER2低表达则占20.6%。HER2低表达组和HER2零表达组的年龄、绝经状态、转移部位数量、临床T分期、N分期、肿瘤分级等特征相似，但HER2低表达组HR阳性乳腺癌比例更高、TNBC比例更低。在HR阳性乳腺癌亚型中，Luminal A型和Luminal B型比例在两组间无显著差异。

图1 新发mBCHER2状态比例（N=491）

研究数据截止于2023年12月13日，中位随访时间26个月。在351例（HER2零表达239例患者、HER2低表达104例患者）患者中，有272例患者死亡，其中HER2低表达组74例，HER2零表达组198例。HER2低表达组的mOS为43个月（95% CI，30.68-55.32个月），HER2零表达组为23个月（95% CI，19.13-26.87个月），HR为0.7（95% CI，0.54-0.92；P=0.01；图2）。

图2 HER2低表达和HER2阴性转移性乳腺癌亚组的OS (n=343)

在HR阳性乳腺癌组（251例患者）中，有187例患者死亡。HER2低表达组的mOS为51个月（95% CI，39-62.99），而HER2零表达组为30个月（95% CI，25.8-34.17），HR为0.69（95% CI，0.51-0.95；P = 0.02）。

其中，Luminal A型 HER2低表达患者mOS为65个月（95% CI，50.23-79.77），Luminal A型HER2零表达组为33个月（95% CI，26.04-39.96），HR为0.53（0.29-0.98），P=0.04。Luminal B型HER2低表达组的mOS为43个月（95% CI，29.52-56.48），Luminal B型HER2零表达组为27个月（95%CI，22.71-31.29），HR为0.76（0.52-1.11），P=0.16。

在TNBC组（92例患者）中，有85例患者死亡，HER2低表达组mOS为10个月（95% CI，5.73-14.27），而HER2零表达组为14个月（95% CI，10.66-17.34），HR为1.12（95% CI，0.66-1.89；P=0.68）。

通过单变量分析以确定生存的预后因素显示，HER2低表达和HR阳性是预后有利因素，转移部位数量、内脏转移和三阴性状态是预后不利因素（图3）。

图3 整体患者组生存结果的单变量和多变量分析

在351例HER2低表达或HER2零表达肿瘤患者中，226例患者有完整的治疗及结果数据，其中HER2低表达85例，HER2零表达141例，除了乳腺癌分子亚型外，基线特征与总体人群相似。HER2低表达组与HER2零表达组的主要差异在于HER2低表达组确诊时肿瘤更大（P=0.03）、骨转移更常见（P=0.04）。两组平均接受3线治疗，HER2低表达组mOS显著高于HER2阴性组（56个月 vs 32个月；HR=0.66，95% CI 0.47-0.92，P=0.014）（图4）。OS的有利预后因素是HER2低表达、HR阳性和肺转移；ECOG恶化、转移数量增加和内脏转移则与更差的结局相关（图5）。

图4 具有完整治疗信息的HER2低表达和HER2阴性表达mBC患者的OS（n=236）

在183例治疗和预后信息都完整的HR阳性乳腺癌亚组中，46.4%的患者接受一线化疗，53%的患者接受一线内分泌治疗，除了1例患者外，所有患者后续均接受了化疗。HER2低表达组与HER2零表达组一线接受CDK4/6i的患者数相似。HR+/HER2低表达组的mOS显著长于HR+/HER2零表达组（63个月 vs 38个月，HR=0.64，95% CI,0.44-0.93，p=0.02）。TNBC亚组仅有43例具有完整治疗和预后信息的患者，TNBC/HER2低表达与TNBC/HER2零表达组的mOS为21个月 vs 15个月，无显著差异。

新型抗HER2治疗策略相关研究使HER2低表达乳腺癌成为新的研究热点，但在大多数回顾性研究中HER2低表达对预后意义依旧存在争议。 该研究是泰国乃至东南亚地区关于HER2低表达mBC流行病学的首次报告，揭示了东南亚人群HER2低表达乳腺癌的发病率、预后及其临床意义，为东南亚地区的临床实践提供了参考。

该研究发现，东南亚人群中HER2低表达者占mBC新发病例的30.3%，在HR阳性乳腺癌亚型中则更为常见。 该发现较国际上其他研究中的HER2低表达占比更低，研究者认为可能与未行再次HER2检测有关。 该研究中，与HER2零表达患者相比，HER2低表达患者（尤其是伴有HR阳性）的生存期更长，与既往研究结果一致。 多变量分析显示HER2低表达和HR阳性是独立的有利预后因素。 该研究结果提示，识别HER2低表达状态对于预测乳腺癌患者预后和制定个性化治疗方案至关重要。