原创 | 更顽强的T细胞，正交IL-2\/CD122体系

这一期的《科学》杂志发表了斯坦福免疫学大佬Garcia小组最近一项有关移植T细胞改造的研究结果。这项研究主要目的是为了解决细胞疗法中免疫细胞输入病人后增殖乏力的问题。他们首先突变了IL2受体beta链（CD122）与IL2结合的两个重要氨基酸，这个叫做正交IL-2Rbeta (ortho-IL-2Rbeta)的变异受体与野生IL2结合能力显著下降。然后用这个正交IL-2Rbeta受体筛选一个含有1000万变异IL-2的噬菌体库，找到了两个与正交IL-2Reta结合、但与野生IL-2Rbeta不结合的所谓正交IL-2（ortho-IL-2），分别简称为1G12和3A10。小鼠输入表达正交IL-2Rbeta受体和肿瘤抗原识别TCR的T细胞后可以被这1G12和3A10选择性扩增，并在恶黑动物模型显示疗效和更好的安全性。这为以后细胞疗法提供了一个增加疗效、降低毒性的新策略。

细胞疗法是现在最火热的抗癌方向之一，开发CAR-T的Kite和Juno都成立不到10年就以百亿美元被收购。但是现在CAR-T和TCR疗法应用范围很窄，除了肿瘤特异抗原有限外、移植T细胞增殖乏力也是一个因素。IL-2是常用的辅助疗法，以促进T细胞扩增。但是IL-2毒性很大、尤其是致死的毛细血管泄漏症，另外IL-2也增殖免疫抑制性Treg，选择性比较差。正交IL2理论上只调控表达正交IL2-Rbeta受体的移植T细胞，而自体Treg和其它接受IL-2信号的细胞因为不表达正交IL-2Rbeta受体所以不受正交IL-2影响，所以安全性应该更好。但是表达正交IL-2Rbeta受体的移植T细胞对野生IL-2依然有应答。

1G12还有一些野生CD122结合力，而3A10选择性很高，即使有CD25（IL-2受体的alpha链）帮助也几乎不与野生CD122结合。在细胞实验中1G12显示5倍选择性（相对对野生CD122），而3A10虽然活性较弱、但选择性更高，这与NKTR214类似。1G12和3A10也选择性扩增表达正交IL-2Rbeta受体的Treg，所以也可能用于自身免疫疾病治疗。不仅是CD8和Treg，理论上任何表达IL-2受体的细胞都可以用这个技术、如B细胞。当然细胞疗法还是要求较高，如果有其它疗法、或恶性程度远低于肿瘤一般不会用这个技术。

这个技术的另一个优势是因为正交IL-2与野生CD122不结合，所以因TMDD损失的自由药物较低，对于移植细胞的生物利用度更高。另外正交IL-2如果不与表达野生IL-2受体的各类自体细胞接触也避免了很多复杂正负反馈反应的发生，作者发现和野生IL-2/IL-2R体系相比这个正交体系诱导T细胞分泌更多IFNg但TIM3表达更低，而PD-1表达类似。IL-2的半衰期问题可以通过与小鼠血浆球蛋白（MSA）融合延长。虽然野生IL-2/MSA融合蛋白毒性很大，但3A10/MSA融合安全性很好。

重组IL-2早就上市用于肾癌和恶黑，但因为半衰期和毒性问题并没有成为重要产品。但最近CD122选择性IL-2衍生物NKTR214的成功令IL-2重新回到大众视野。今天NKTR公布去年的那个一期临床新增了两例应答病人，结果今天市值增加了25亿美元，平均每个病人创造了12亿美元价值。现在NKTR虽然没有药物上市，但市值已经接近IDO领袖Incyte。最近又有谣言说施贵宝36亿收购NKTR214的1/3权益还不一定是故事结尾，有可能把NKTR彻底收购。那么NKTR价值可能高达200亿美元，而去年这个时候NKTR只值20多亿。这个励志故事对这个领域研发活动的影响你就使劲想去吧。