ANDA：成品质量控制中常见缺陷

QbR (Question-based Review)是FDA仿制药办公室(OGD)于2005年建立起的新的审核方式，即“基于问题审核”，在此后的简明新药申请(ANDA)的审核中，将以这种方式对其中的化学、生产和质控部分(CMC)进行审核，其关注的重点是药品的关键质量属性的审查。

ICH中，质量标准的定义为“由一系列的检测项目、有关分析方法和认可限度组成，这些认可限度以数值限度、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必需遵循的、与其用途相适应的认可标准”。根据这个定义，其相关信息可通过图表形式或清单形式进行列举出来，包括检测项目、可接受标准、分析步骤等；但是，经常会出现这些信息与申报资料中的主体数据不一致的情况；这样，审评专家无法确定哪一个才是产品的最终拟定标准。除了这方面的缺陷外，还包括下文中的部分常见缺陷。

关于成品中杂质/有关物质方面的缺陷比较常见，归结起来可分为两类：不恰当的标准和不可接受的证明。

在成品质量标准的建立过程中，产品的过程控制杂质往往易出现缺陷，通常情况下，建议按照ICH Q3B(R2)中的质控限QT对所有杂质设定可接受标准，这个法则对产品的降解杂质也适用。但是，如果杂质仅仅是原料药合成路线中产生的(如合成工艺杂质)，则不能遵循此法则；如果制剂产品中含有这方面的杂质，且为特定杂质，则其限度不能高于原料药的质量限度。

产品中降解杂质限度的合理性可通过以下几种方式来论证：

①特定杂质限度可与USP对应的专论中的限度标准一致；

②可接受标准的质控线QT可参考ICH Q3B (R2)和ANDA关于制剂成品的杂质指南进行控制，但前提是无安全性问题或隐患。指南中关于QT的计算一般是采用百分比或最大日服用量来控制，取其中的最小值(可参考文章ANDA：基于FDA对杂质要求的思考)。

③标准的限度可参考以下几个方法进行建立：

• RLD中检测到的杂质水平。建立采用多批RLD进行综合考虑，也可检测临近效期的RLD杂质水平情况进行考虑；

• 杂质是主成分的重要代谢产物，应有文献支持证明其为人类重要代谢产物；

• 科学文献：关于它的使用范围应没有安全性的报道；

④对于具有基因结构的杂质，它的控制应在1.5mcg/day，具体可参考EMA或FDA相关指南。但如果有安全性试验能证明某一限度(高于1.5mcg/day)也是安全的，则也可以采用这一限度。

对于非特定杂质(unspecified impurities)，它们的限度应不高于ICH Q3B (R2)中的基于最大日服用量而建立的鉴定限IT。需注意的是，如果USP中有提到某个(或某些)非特定杂质“any impurity”或“any other impurity”的限度，那么建议采用ICH的鉴定限IT标准，而不是药典限度标准。

通常会看到，ANDA的放行标准限度与稳定性标准限度是一样，其实这样是不合理的，因为在进行稳定性研究的过程中，杂质是会有增长趋势的；如果确实是发现在稳定性研究的过程中杂质有增长趋势，则产品的放行标准应该比稳定性标准更严格。

鉴别

根据cGMP要求，产品需要有适当的鉴别实验，而事实上大部分产品的鉴别试验也比较符合要求，但是，对于某些产品，如在生产过程中或常规储存过程中活性成分或发生改变(盐型的变化、晶型的变化、立体异构的变化)，这时候可能还需要额外的、更具有特异性的鉴定试验。

颜色

颜色的控制对于溶液剂、注射剂更为重要，需基于原研药的颜色进行定量控制，尤其是API在储存过程中易发生降解的产品。有时，API与辅料、API与生产设备、辅料与辅料之间也会发生相互作用而产生成品颜色的改变。

崩解时限

根据申报资料中的数据和产品的实际用途，很多崩解时限要求设定的不合理。一般而言，如果崩解时限在产品的放行标准中，那么它的标准应是基于执行批记录中的数据而设定的。并且，在制剂生产过程中IPC的崩解时限标准应与放行标准、稳定性标准保持一致。而对于口崩片而言，基于现行的法规要求为不超过30秒，但对于其崩解时限应基于RLD的结果而适当设定更严的标准。

刻痕

仿制药的刻痕应与RLD保持一致，目前已有较多介绍此方面的法规指南(也可参考文章基于刻痕片的基本研究)。为了确保掰片的质量，每掰片部分的单位剂量均匀度(含量均匀度或片重差异)也应进行相应的检测。同时，为了保证产品的脆碎性，仿制药申请者也应提供掰片后的质量损失数据。有时基于片子的形状与大小，可能会要求申请者提供片子刻痕的深度数据。而对于MR制剂而言，同时建议检测掰片部分vs整片的溶出相似性，以确保释放基质保持不变。随着药物剂型越来越多样化，在整个质量控制范围内，药物放行标准和稳定性标准的常规检测项目也应越来越重要。

水分含量

很多申报资料中没有对水分进行控制或者拟定限度标准不合理或不充分。产品中水分含量的控制应根据产品处方的成分组成、生产过程(如加湿或干燥)进行相应的控制。而控制限度的标准应基于执行批记录的数据而进行合理的设定。对于活性成分或含有引湿性辅料的产品，产品中水分的残留更应该进行控制，特别是对于易产生水降解杂质或因湿度而引起产品某些性能的改变的品种。

多层片

对于多层片，片子的完整性控制和研究是非常重要的。在研发多层片的过程中，申请者应提供每层完整性的数据(如硬度检测)。在药物研发或整个质量控制战略中，申请者应保证在产品的整个生命周期里，层与层之间的凝聚力是一致的。稳定性样品也应进行脆碎度检测。

片层的完整性与所用的辅料属性密切相关，因此，如果产品的后期变更中涉及到辅料供应商的变更或辅料级别的变更，申请者应证明在多层片的生产过程中，产品的质量与性能与变更前保持一致；生产设备的变更和生产工艺的变更也应如此。

仿制药的产品信息

仿制药申请过程中有时会遗漏部分信息而造成缺陷：

• 所有申请规格没有概括进去；

• 对于需要进行定量研究的检测项，检测结果没有写清具体数据，而只是写了符合要求“complies”或符合限度要求“meets limit”；

• USP<467>残留溶剂的相关申明没有包含在产品的质量标准中；

• 产品说明书中如果涉及到关于病人服用的特殊信息，在产品放行和稳定性考察时，可能还需要做额外的检测控制。如：如果说明书中已说明能在水中或橘子汁中完全溶解的口崩片或分散片，那么在产品放行和稳定性研究时应考察该项目。

方法与验证

分析方法及其验证通常会产生一些缺陷，其中常见的缺陷之一是基于QbR-QOS提供的分析方法信息不足，特别是那些非药典方法。对于每一个非USP方法，申请者应当为其分别建立一个简要概括，可以是图表形式或是语言描述形式，信息中应含有方法中关键的参数信息和系统适应性标准。对于杂质方法，应明确写明(降解)杂质的定量是通过杂质标准品的还是通过RRF定量的。

对于内控方法，方法验证方案应涵盖USP<1225>方法验证中的所有相关项目，包括方法的稳健性。对于HPLC方法的稳健性测试可包括改变色谱条件、色谱系统、流动相配制方法等。如果分析方法需要转移，则中间精密度(耐受性)、检测限LOD、定量限LOQ等的也应进行验证。验证方法可参考USP<1226>。

另外，强制降解试验研究不充分(也可参考文章关于强制降解试验的决策树)，降解样品中并未发现降解杂质，一般推荐主成分降解10 - 30%；而对于比较难降解的小分子，则也应该汇总在强制降解中并作相关说明(如降解条件已显著超过常规条件但仍未发生降解)，也可采用其它合理的方法证明。

参考文献：

1. ICH Q6A中文

2. Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications Part 3: Control of the Drug Product and Stability