【招募患者】在 HER2 低表达乳腺癌患者對比 DS-8201a 与医生所选治疗的 3 期、多中心、随机、开放性、活性对照试验

1. 试验药物简介

DS-8201a 由人源化抗 HER2 抗体、酶 - 可断裂 linker 和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。

本试验的适应症是 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 低表达的不可切除和 / 或转移性乳腺癌 。

2. 试验目的

根据设盲独立中心评审委员会 (BICR) 的评定数据，比较 DS-8201a 与医生所选治疗对 HER2 低表达的激素受体 (HR) 阳性乳腺癌的无进展生存 (PFS) 获益

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型： 平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围： 国际多中心

入组人数： 总体 500 人，中国 81 人

4. 入选标准

1 必须有行为能力，能够在接受任何研究专有程序或测试前理解并签署（包括签名和签日期）由机构审查委员会 (IRB) 或机构伦理委员会 (IEC) 批准的 ICF 。

2 ≥ 18 岁的男性或女性。（如果当地法规要求，参加研究的法定知情同意年龄为 >18 岁，请遵循当地法规要求。）

3 有病理学证据的乳腺癌： a. 不可切除或已发生转移。 b. 既往被评定为 HER2 低表达，即 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+ （ ISH- 或未做过 ISH ）。 c. 被中心实验室按照 ASCO-CAP2018 年指南评定为 HER2 低表达，即 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+ 。 d. 为 HR 阳性或阴性。当招募到大约 60 例 HR 阴性受试者后，后续将仅招募 HR 阳性受试者（ HR 状态的评定须依照 ASCO-CAP 2018 年指南，即当有≥ 1% 肿瘤细胞核出现阳性反应时，被认定为雌激素或孕激素受体阳性）。 e. 有证据显示对内分泌治疗无效，即接受至少 1 种内分泌治疗后发生进展且被研究者判定为不能从进一步的内分泌治疗中获益。 f. 如果为 HR 阳性，既往可接受过或未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。当招募到大约 240 例既往未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的 HR 阳性受试者后，后续招募的 HR 阳性受试者将仅限于既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的受试者。 g. 既往接受过至少 1 线和至多 2 线的复发 / 转移乳腺癌化疗方案。就（新）辅助化疗而言，如果（新）辅助化疗后 6 个月内出现复发，这样的辅助化疗也算作 1 线的化疗方案。 h. 既往病理学检查从未出现过 HER2 阳性结果（ IHC 3+ 或 ISH+ ）。 i. 既往从未接受过抗 HER2 治疗。

4 有证据显示出现放射学进展（在最近一次治疗期间或之后）。

5 必须有足够的存档肿瘤标本供中心实验室检测 HER2 状态（使用最近一次存档的肿瘤组织标本）。如不能提供存档组织标本，须进行一次新的活检。

6 所有受试者都必须有最近一次治疗方案结束后的最新肿瘤组织标本，或同意在随机分配之前接受一次组织活检。

7 依照改良的《实体瘤疗效评价标准 (mRECIST) 》 1.1 版的评判标准（见第 17.6 节），在计算机断层成像 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 上存在至少 1 个可测量病灶

8 ECOG PS 评分为 0 或 1

9 随机分配前 28 天内的 LVEF ≥ 50%

10 随机分配前 14 天内检测骨髓功能良好，具体为：血小板计数≥ 100,000/mm3 （筛选评估前 1 周内不能有血小板输血史） ; 血红蛋白水平≥ 9.0 g/dL （筛选评估前 1 周内不能有红细胞输血史） ; 中性粒细胞绝对计数≥ 1500/mm3 （筛选评估前 1 周内不能有粒细胞集落刺激因子给药史）

11 随机分配前 14 天内检测肾功能良好，具体为：用 Cockcroft-Gault 公式（见第 17.2 节； [{140 –年龄 ( 岁 )} × { 体重 ( 公斤 )}] ÷ [{72 ×血肌酐 (mg/dL)} ，女性要乘以 0.85] ）算得的肌酐清除率≥ 30 mL/min 。

12 随机分配前 14 天内检测肝功能良好，具体为：天冬氨酸转氨酶 (AST)/ 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 5 ×正常值上限 (ULN); 基线时，若无肝转移，总胆红素应≤ 1.5 × ULN ，若存在有证据的 Gilbert 综合征（非结合型高胆红素血症）或有肝转移，总胆红素应 <3 × ULN

13 随机分配前 14 天内检测凝血功能良好，标准为：国际标准化比值 / 凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN

14 具有生殖 / 生育能力的男、女受试者必须同意在整个研究期间，直至接受最后一剂 DS-8201a 后至少 4.5 个月，或在医生所选药物当地批准标签所规定期限内，采取高效避孕措施。 18 本研究认可的高效避孕措施包括：抑制排卵的复方激素避孕药（含雌、孕激素）：口服型 ; 阴道给药型 ; 经皮给药型 ; 抑制排卵的单纯孕激素避孕药：口服型 ; 注射型 ; 植入型 ; 宫内节育器 ; 宫内激素释放装置 ; 双侧输卵管结扎 ; 伴侣结扎输精管 ; 完全禁欲，是指整个研究期间直至最后一次研究治疗后至少 4.5 个月内不与异性发生性交。周期性禁欲（日历避孕法、症状体温避孕法、排卵后避孕法）不符合要求。无生育能力的情况有两种，一种是尚未绝经但可证明已结扎输卵管或切除子宫，另一种是已绝经，即已自发停经 12 个月以上（不确定时，可检测血样确认，如果卵泡刺激素 >40 mIU/mL 且同时雌二醇 <40 pg/mL[<147 pmol/L] ，即认为已绝经）。接受激素替代治疗 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性若想在参加研究期间继续接受 HRT ，须使用一种针对有生育能力女性列出的避孕措施。否则，她们必须停用 HRT 来确认是否已绝经，确认后方可入选研究。就大多数类型的 HRT 而言，停止治疗后要间隔至少 2~4 周才可采血检验，具体间隔时间应根据 HRT 类型和剂量而定。绝经得到确认后，受试者可在研究期间继续使用 HRT 而不需要避孕。

15 男性受试者从接受筛选开始，在整个研究期间，直至最后一次研究治疗后至少 4.5 个月或在医生所选药物当地批准标签规定的期限内，不得冻存或捐献精子。入选研究前应考虑是否需要冻存精液，如需要，应在入选前完成。

16 女性受试者从筛选开始，在整个研究期间，直至最后一次研究治疗后至少 4.5 个月或在医生所选药物当地批准标签规定的期限内，不得捐献卵子或取卵自用。

5. 排除标准

1 不适合接受医生所选的 5 种治疗中的任何一种，不管是由于先前曾因转移性乳腺癌接受过这些治疗和参照药物，还是由于对这些治疗存在禁忌。

2 既往接受过以下特点的抗体偶联药物：成分中含依喜替康衍生物，且此衍生物为拓扑异构酶 I 抑制剂。

3 患有控制不佳的或重大的心血管疾病，包括以下任何一种： a. 随机分配前 6 个月内有心肌梗死史，随机分配前 28 天的肌钙蛋白水平按照试剂盒制造商的标准而言符合心肌梗死诊断 b. 存在有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II 至 IV 级）病史 c. 根据筛选时所做的一式三份 12 导联 ECG 的平均值显示，校正的 QT 间期 (QTc) 延长至 >470 ms （女性）或 >450 ms （男性）

4 有需要激素治疗的（非感染性） ILD/ 肺炎病史，当前患有 ILD/ 肺炎，或筛选时存在影像学无法排除的疑似 ILD/ 肺炎。

5 存在脊髓压迫或临床活动性（即未经治疗或有症状的，或需要使用皮质激素或抗痉挛药物控制伴随症状的）中枢神经系统转移灶。？接受过治疗的、已无症状且不需要使用皮质激素或抗痉挛药物的脑转移受试者，如果已从放疗的急性毒性反应中恢复，可入选研究。从全脑放疗结束之日到研究招募之日必须间隔至少 2 周。

6 过去 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，但已被充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位肿瘤或对侧乳腺癌除外。

7 曾对研究药品的药物成分或非活性成分发生过重度过敏反应。

8 曾对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。

9 存在需要用静脉抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物进行控制的感染。

10 存在药物滥用或临床重大心肺疾病或心理疾病，在研究者看来，会增加受试者的安全风险，或干扰受试者的参加或影响临床研究结果的评价。

11 存在会影响研究参加或随访的社会、家庭或地理因素。

12 存在已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。如果当地法规或 IRB/IEC 要求的话，受试者在随机分配前应接受 HIV 检测。

13 既往抗癌治疗的毒性尚未完全缓解，即毒性尚未缓解至≤ 1 级或基线水平。存在慢性 2 级毒性的受试者可考虑入选，具体由研究者与申办方医学监查员或指定人商议后决定（例如 2 级化疗诱发神经病变）。

14 研究治疗前 4 周内接受治疗性放疗或大手术，或者研究治疗前 2 周内接受姑息性立体定向放疗。

15 研究治疗前 3 周内接受全身性抗癌药物、含抗体药物、维甲酸或激素药物的治疗；或研究治疗前 6 周内接受亚硝基脲类药物或丝裂霉素 C 治疗；或 2 周内或 5 个半衰期内（以较长者为准）接受小分子靶向制剂治疗。

16 当前正在接受强效细胞色素 P450 (CYP3A4) 、有机阴离子转运多肽 (OATP) 抑制剂（见第 17.5 节）（若要参加研究，须进行洗脱，洗脱期须≥抑制剂 / 抗体的 3 个消除半衰期）

17 研究治疗前 3 周内参加治疗性临床研究（若为小分子靶向制剂，则为研究治疗前 2 周内或 5 个半衰期内，取较长者），正在参加其他治疗性试验研究或之前参加过本项试验性试验。

18 已怀孕或正在哺乳，或正在备孕。

19 受试者不能是直接参与本临床试验的研究中心员工或申办方雇员，也不能是他们的直系亲属。

20 存在研究者认为的其他不合格情况。

6. 主要研究者信息