BCMA-CD3双抗治疗自免疾病

靶向B细胞和浆细胞是治疗自身免疫性疾病患者的一项关键策略。嵌合抗原受体（CAR）T细胞或针对CD19的T细胞连接器已在治疗耐药性自身免疫性疾病中显示出疗效。然而，在某些患者中，疾病可能依赖于长寿命的浆细胞，这些细胞表达B细胞成熟抗原（BCMA），但不表达CD19。因此，一些自身抗体（如SS-A/Ro和多肌炎-硬皮病综合征[PM-Scl]）即使在CD19 CAR T细胞治疗后仍然保持稳定。

T细胞连接器Teclistamab通过CD3（T细胞的标志性标记）作用于T细胞，并通过BCMA靶向浆母细胞和浆细胞。Teclistamab已在多发性骨髓瘤患者中显示出高度的疗效。因此，我们假设Teclistamab可能对靶向严重的自身免疫性疾病有效，即使在常规的B细胞耗竭治疗失败后。

我们将Teclistamab皮下注射给四位对包括利妥昔单抗在内的五种以上免疫抑制剂耐药的自身免疫性疾病患者。患者1患有伴钙质沉着症和间质性肺病的系统性硬化症。患者2患有伴有口干、眼干（干燥性口炎和干燥性结膜炎）、关节炎、附着点炎、肌炎、炎性皮疹和间质性肺病的原发性干燥综合征。患者3患有MDA5阳性的特发性炎性肌病，伴有关节炎、炎性皮疹、指溃疡和间质性肺病。患者4患有血清阳性的类风湿性关节炎。

Teclistamab的剂量在住院环境中逐步增加，具体如下：第1天（0.06毫克/公斤体重）、第3天（0.3毫克/公斤体重）、第5天（1.5毫克/公斤体重）。在第12周，患者1接受了1.5毫克/公斤体重的维持剂量，患者2、3和4则在第4周接受了维持剂量（图1B）。所有免疫抑制剂均被停止，糖皮质激素在患者1、2和3中完全停用，而在患者4中逐步减量（表S2）。Teclistamab治疗的安全性良好，没有出现神经毒性或骨髓毒性，仅发生低级别的细胞因子释放综合征（图1C）。在两名出现细胞因子释放综合征的患者中，症状较轻（患者1为1级，患者2为2级）。报告了四例感染事件，发生在三名患者中（患者1发生病毒性胃肠炎，患者2发生皮肤感染，患者4发生唇疱疹和上呼吸道感染）。

Teclistamab引发了T细胞的活化，伴随着急性期反应，C反应蛋白和炎性细胞因子的短暂升高，峰值出现在第2至第5天（图S1A和S1B）。T细胞的活化导致了短暂的T细胞消耗，但随后迅速恢复（图S1C）。同时，循环中的B细胞被耗竭（图S1D），游离轻链（半衰期小于6小时）减少，表明浆细胞被成功靶向（图S1E和S1F）。因此，IgG、IgA和IgM的水平下降（图1D和图S1G、S1H）。PM-Scl-75、PM-Scl-100、类风湿因子和抗突变瓜氨酸化波形蛋白抗体的血清转化得到观察，抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7的水平也有所下降（图1E）。在接受治疗12周后，患者1的B细胞水平恢复，高维流式细胞术显示，类别转换记忆B细胞和浆母细胞减少，而未进行类别转换的IgD阳性初始B细胞增加（图S2）。

Teclistamab改善了四名患者的疾病活动度。患者1的皮肤病（通过改良Rodnan皮肤评分评估）从39分改善至24分。患者2的EULAR干燥综合征疾病活动指数评分从34分改善至15分。患者3的皮肤炎症评分（基于皮肤性皮肌炎疾病区域和严重度指数评估）从22分降至6分，类风湿关节炎疾病活动评分（DAS28-CRP）中的关节炎评分从3.6分降至1.6分，肺扩散能力从44%提高至57%。患者4的关节炎评分（DAS28-CRP）从5.9分降至1.9分（图1F）。对于患者2，采用68号镓标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（FAPI-PET-CT）进行成像，显示其手部和膝盖的关节炎已消失（图S1I）。患者3的皮肤炎症和溃疡显著减少（图S1J）。