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灭活重组流感疫苗：下一代流感疫苗的发展方向

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2024-08-19 11:01

正文

1.摘要

介绍:接种疫苗是控制季节性流感流行最有效的方法，使用最广泛的流感疫苗是灭活流感疫苗（IIV）。每个季节，都必须对流感疫苗进行更新，以最有效地对抗当前流行的变异株。因此，开发一种能够引起广泛和持久保护的通用流感疫苗（UIV）至关重要。

涉及范围：本文总结并比较了市场上现有的流感疫苗和用于生产IIV的灭活方法。然后，我们讨论了以IIV形式的UIV开发的最新进展，以及将这些候选疫苗推向临床试验和商业化需要解决的挑战。文献检索基于美国疾病控制与预防中心（CDC）和PubMed数据库。

专家意见：对UIV的未满足需求是开发下一代流感疫苗的主要目标。与大多数其他形式相比，IIV 具有高抗原性和精细的制造工艺。以IIV形式开发UIV是一个有前途的方向，因为拥有先进的生物分子技术和下一代佐剂。它还激发了针对其他传染病的通用疫苗的开发。

2.引言

季节性流感病毒每年造成300万至500万例严重疾病，并导致全球290,000至650,000人死亡。流感病毒属于一类有囊膜的分段负义单链RNA病毒。流感病毒有四种类型：甲型、乙型、丙型和丁型，只有甲型和乙型通过人际传播引起人类感染。甲型流感病毒（IAV）可引起非常严重的大流行性疫情。例如，1918年由甲型H1N1流感引起的大流行导致全球超过4000万人死亡。然而，乙型流感病毒（IBV）仅引起季节性流行，症状通常不如IAV引起的症状严重。目前，在人群中流行的毒株是甲型H1N1和H3N2流感，以及乙型流感B/Victoria/2/1987样和B/Yamagata/16/1988样谱系。

美国疾病控制与预防中心（CDC）建议将预防性疫苗接种作为预防季节性流感疾病爆发的主要方法。根据CDC网站上的信息，现在有不同类型的流感疫苗，包括灭活流感疫苗（IIV）、减毒活流感疫苗（LAIV）和重组HA（RIV）。为了扩大保护范围，目前的流感疫苗由多种灭活流感毒株组成，包括两种IAV（一种H1N1和一种H3N2毒株）和两种IBV。这些疫苗株是在每个年度流感季节前9个月从全球流感监测和反应系统（GISRS）报告的分离株中选择的（北半球一个选择，南半球一个选择）。由于病毒突变率高，流感疫苗必须每年更新一次。监测和疫苗生产的整个过程既昂贵又费时费力。然而，病毒可能会进化，或者在生产期间出现新的变种，并且生产的疫苗可能与下一个流感季节传播的病毒不匹配。例如，疾病预防控制中心报告说，在 2021-2022 年季节，选定的 H3N2 疫苗株与流行的 H3N2 流感病毒不匹配，导致美国 H3N2 病毒感染病例数增加。

3.灭活流感疫苗：最常见的流感疫苗

第一种流感病毒于1933年分离出来，全灭活病毒（WIV）是1940年代初期最早开发的流感疫苗之一。WIV疫苗是通过灭活由胚胎鸡蛋产生的活流感病毒而生产的。然而，据报道它能诱导反应原性；因此，安全性更高的分裂灭活流感疫苗（SIV）后来取代了 WIV 。SIV 是基于 WIV 通过添加洗涤剂（主要是酯或 Triton-X100）来破坏病毒膜并分裂 WIV 而产生的。然而，与 WIV 疫苗相比，SIV 疫苗的免疫原性较低，尤其是在老年人中。尽管美国还有其他商业流感疫苗形式，例如减毒活流感疫苗（LAIV）或重组 HA 疫苗（RIV），但目前，SIV 疫苗因其安全性和有效性而成为最常生产的流感疫苗。据报道，IIV 比 LAIV 和 RIV 适用于更多年龄组，副作用更少。甲醛（FA）是制造 IIV 的有效灭活剂。然而，最初用于狂犬病疫苗的灭活剂 β-丙内酯（BPL）比 FA 更具优势。Afluria 四价（Seqirus）流感疫苗是当前流感疫苗（2023-2024 年）中唯一被 BPL 灭活的疫苗制剂。随着灭活和纯化技术的改进，WIV引起的反应原性可以得到改善，并且可以将其带回市场以提供更好的保护。美国所有类型的流感疫苗都在CDC网站上列出，并且可以在食品和药物管理局（FDA）网站上访问每种产品的详细信息，包括制造过程。在此基础上，我比较了所有可用的流感疫苗（2023-2024 年），并将它们列在表1 。在此，我们比较了不同的激活和分裂方法以及WIV和SIV的有效性。

表1. 2023-2024年美国可用的流感疫苗。aIIV:佐剂型IIV;IM:肌内；IN：鼻内。

3.1. 灭活试剂：甲醛或β-丙内酯

甲醛，俗称福尔马林，可以通过蛋白质和嘌呤碱基的烷基化交联蛋白质、RNA或DNA，从而消除传染性。甲醛的灭活机制如下图1 。福尔马林在1930年代首次被用作生产俄罗斯秋季脑炎病毒疫苗的灭活试剂，并继续用于生产流感病毒疫苗。灭活过程中使用的福尔马林在制造过程中被稀释，但可以在一些疫苗中以非常低的浓度检测到，不会对人造成伤害。

图1. 甲醛与流感病毒RNA和蛋白质的反应机理。与蛋白质的（a）病毒RNA（尿嘧啶）和（b）氨基酸反应。

BPL是制造灭活病毒疫苗中另一种常用的灭活化学品。BPL 烷基化或酰化核酸碱基，从而抑制病毒基因组复制。RNA 和 BPL 之间的相互作用如下图2。最初，PBL 在 1950 年代用于制造丙烯酸，并对从人那里获得的各种生物材料进行灭菌，例如血浆、组织移植物和酶。由于其出色的灭活能力，BPL 已被用于制造灭活疫苗，包括最近的流感疫苗。尽管BPL在暴露后被标记为人类致癌物，但幸运的是，BPL在水性介质中的半衰期很短（在25°C下约3小时），并且在较高温度下消散得更快。因此，灭活完成后BPL很容易脱毒。

图2. β-丙内酯与流感病毒RNA的反应机理。Nu：亲核分子。

BPL 灭活可以阻止病毒复制，同时比福尔马林更好地保留蛋白质的抗原性，因为它仅烷基化核酸，而福尔马林会影响蛋白质和核酸。然而，BPL可以交联病毒蛋白，形成病毒基因组和病毒蛋白之间的交联，连接链内和链间DNA，并连接病毒RNA环，这会影响HA结构，从而影响分子的抗原性和免疫原性。比较福尔马林和BPL灭活不同流感病毒亚型（H1N1、H3N2、H5N1和H7N9）以及使用这些灭活蛋白作为疫苗免疫原的有效性。在每种病毒亚型中，福尔马林对菌株都有一系列灭活作用。这些差异可能是由于每种病毒蛋白对福尔马林的敏感性不同。相比之下，BPL完全灭活了四种亚型中每一种的所有菌株。BPL 灭活产生了略多的疏水性 HA 蛋白，但这种变化并不影响 HA 免疫原性。此外，在体内，BPL灭活的H5N1菌株比福尔马林灭活疫苗在病毒攻击后对异型H1N1病毒感染提供了更好的保护。BPL 还显示出通过保留更多抗原性来灭活 SARS-CoV-2 优于甲醛。IIV可以使用内部蛋白质或基因组刺激先天免疫反应，而无需使用佐剂。病毒 RNA 基因组可以激活 Toll/样受体 7 （TLR7）通路，该通路是一种触发先天免疫反应的单链 RNA 传感器。相比之下，福尔马林灭活病毒不能有效激活 TLR7 通路。

福尔马林和BPL对流感病毒的灭活会受到各种反应条件的影响，如灭活时间、温度和灭活剂浓度。福尔马林的失活取决于浓度（0.08-0.009% w/v）、灭活时间（从数天到数月）和温度（4或37°C）。较高的浓度和温度需要较短的灭活时间，但可能导致蛋白质抗原性的改变或最终疫苗产品中残留的福尔马林浓度较高而引发的免疫反应。通常，福尔马林在2-7°C下灭活流感病毒的终浓度为0.02%（v/v），时间为24小时，BPL通常需要35-170分钟才能在室温下以0.011-0.055M的终浓度完全灭活流感病毒。在较低温度下（即 4°C），该过程需要 3-14 天才能完全灭活流感病毒。

目前，福尔马林比BPL更广泛地用于生产流感病毒疫苗，这很可能是由于政府对许可新生产方法的规定。然而，BPL可以比福尔马林更彻底、更快地灭活多种流感病毒，保证了疫苗的安全性和抗原性。最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准了两种BPL灭活流感疫苗供人用，Afluria®四价疫苗和Fluvirin®。总体而言，对于开发下一代流感疫苗，温度较低但灭活时间较长的BPL灭活生物工艺可能是一种有效且经济的策略。

3.2. WIV或使用

WIV 疫苗与不良反应有关，例如给药部位酸痛、肿胀、头痛、发烧、恶心、肌肉酸痛和疲劳。SIV 于 1968 年在美国市场首次获得批准时取代了 WIV ，因为它们产生的副作用更少，对所有年龄组都具有更高的安全性，尤其是在免疫系统较弱的儿童和老年人中。分裂灭活技术是在 1960 年代引入的，通过使用乙醚来破坏病毒颗粒的结构。然而，乙醚和透明质酸交替的毒性限制了其在商业疫苗中的使用。另外，用 Triton X-100 分裂病毒粒子可改善 HA 结构并降低给药后的毒性。使用 BPL 灭活，Triton X-100 SIV 的 HA 浓度仅略高于醚分裂 SIV。

SIV 在全剂量和半剂量注射中对所有年龄组都是安全的。三岁以下的儿童接种了全剂量的四价SIV或半剂量疫苗，结果仅显示副作用有限。然而，局部和全身性不良反应，如给药部位的皮疹和发热，在幼儿中很常见。在测试商业SIV的长期临床试验中，仅报告了少数在老年人中出现的轻度全身反应。然而，随着安全性的提高，SIV引起的免疫反应减少，特别是对于免疫系统较弱的个体。WIV 类似于感染性病毒颗粒，可激活模式识别受体（PRR）并启动先天免疫反应，从而与适应性免疫反应相连接。然而，SIV的作用机制尚不清楚，并导致对免疫系统的刺激较弱。在小鼠模型中，WIV 可以诱导比病毒体（VS）和亚单位疫苗（SV）更高的 HAI 滴度和病毒中和抗体滴度。WIV 可以通过产生 I 型干扰素和其他促炎细胞因子来刺激。SIV 可以激活多种免疫细胞和信号通路，但这些反应不同于 WIV 免疫或活病毒感染的常见 TLR 激活。SIV 仅通过免疫复合物的快速形成以 IgG 依赖性方式引发保护性免疫反应，这仅为先前暴露的个体提供有效的保护。这或许可以解释为什么SIV对免疫初治儿童的保护作用较差。此外，WIV可以通过刺激抗神经氨酸酶抗体来引发对异源流感菌株的交叉保护。WIV 仍然保持融合能力并“感染”宿主细胞，宿主细胞随后通过主要组织相容性复合物（MHC） I 通路呈递并激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。总体而言，福尔马林和 BPL 灭活的 WIV 保留了 HA 融合活性和交叉保护性免疫反应的引发，从而对异源感染具有保护作用。

4.新型流感疫苗：灭活重组流感疫苗

一般来说，每个季节生产季节性流感疫苗需要约6个月。为了提高流感疫苗在生产过程中的产量，重组流感病毒是利用A/Puerto Rico/8/1934（PR8）生产的，因为它在胚胎卵中生长迅速。将卵共同感染 PR8 和靶株，然后筛选所有扩增的病毒，在抗体存在下孵育它们来选择正确的重组毒株。对选定的毒株进行克隆和测序以进行确认。通常，甲型流感病毒被重新组合，但乙型流感病毒直接用于产生 IIV。尽管如此，每年对流感病毒疫苗的巨大需求对传统的生产过程来说是一种负担。此外，疫苗本身仍然存在局限性和不足，如对高危人群的效力较差，以及疫苗株与流行株之间的不匹配。因此正在研究具有更好保护效果和改进制造工艺的新型流感疫苗。其中一些已用于商业菌株，有些仍在开发中。

除了在传统的基于鸡蛋培养流感病毒外，这些病毒还可以在细胞中培养扩增。用于疫苗生产的细胞培养产生的流感病毒与基于鸡蛋培养的流感病毒相比具有一些优势。它可以降低风险，包括在鸡蛋供应过程中可能受到禽流感原体或微生物的污染以及对鸡蛋的过敏反应。此外，细胞培养的病毒对HA聚糖的改变较少。目前，三种哺乳动物细胞系：Vero（猴肾细胞）、Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞和人源性PER。C6细胞已成功用于扩增流感病毒超过20年。最近，在MDCK中扩增的Flucelvax获得美国FDA的批准，并被报道通过持续刺激和平衡细胞和体液免疫反应，安全有效地引发对流感病毒感染的保护。

为了提高基于细胞培养的产量，对生长缓慢的流感亚型采用反向遗传学技术。该技术是在 1990 年代开发的，用于从 cDNA 生成流感病毒。将编码每种病毒蛋白的基因插入质粒中，然后质粒可以转染宿主细胞。质粒可以利用细胞机制表达病毒蛋白和RNA，然后自动组装产生目标流感病毒。每个质粒可以产生一个负义病毒RNA的8-质粒系统是最常用的。用于生成重组流感病毒的 8 质粒系统的如下图3。该技术通过消除选择过程来缩短扩增时间，此外，还允许引入精确的突变。然而，由于流感的进化速度很快，目前的流感疫苗在流感季节仍然不能预防感染。随着这项技术的发展，可以产生流感病毒来表达抗原，这些抗原可以以灭活的IIV形式引发广泛的反应性保护免疫。

图3. 用于生成重组甲型流感病毒的8质粒系统。A/PR/8/34（H1N1）作为主毒株，产生代表其六种不同蛋白质的六种质粒。生成含有目标 HA 或 NA 的质粒。6 + 2 个质粒共转染 293T-MDCK 细胞，转染后 2-3 天内成功生成重组甲型流感病毒。该图引自 Hoffmann， E.， et al.， 2000 的“A DNA transfection system for generation of influenza a virus from eight plasmids”。美国国家科学院院刊。97 （11）：第6108-6113页。

4.1. HA基于茎区的策略

血凝素（HA）是免疫系统的主要靶点，也是研究最多的病毒抗原。它有一个球状头部结构域和一个茎区，针对这两个位点的抗体被鉴定出来。HA茎区域的进化率明显低于HA球状头部结构域，这意味着茎区域自然比球状头部结构域引起更广泛的保护免疫。许多干细胞特异性单克隆抗体对异源和异亚型流感毒株均具有中和活性，其中许多抗体目前正在临床试验中进行测试，作为对抗流感病毒感染和疾病的潜在治疗策略。为了产生干细胞特异性抗体，需要抑制或阻断球状头结构域的免疫优势作用。一种方法是 HA 头部区域的高糖基化，通过在免疫显性位点上引入多个 N-连锁糖基化位点来屏蔽免疫显性抗原结构域。动物研究证明，高糖基化的HA可以将抗体反应导向HA柄区域，然后通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）保护接种疫苗的动物免受交叉分支病毒攻击。无头 HA 构造是另一种保护头域的策略。从 1983 年开始，研究人员一直在尝试各种方法来产生稳定的天然构象茎区域。后来，在病毒样颗粒（VLP）上表达的 mini HA 结构被给予实验小鼠，使异源和异种亚型菌株的存活率从 0% 提高到 100% 左右。最近，研究人员向非人灵长类动物提供了表达无头HA的铁蛋白纳米颗粒，并检测到比HA仅头部疫苗多2 Log的中和抗体。此外，中和抗体对 1934 年至 2015 年流行的 H1N1 菌株和 1968 年至 2016 年传播的 H3N2 菌株具有特异性。该策略完全侧重于激发HA茎结合抗体。然而，无头HA的不稳定性和低抗原性仍然是一个问题，因此，嵌合HA（cHA）被开发为一种替代方法，该方法设计了具有相同茎区但不同头部结构域的全长HA 。在小鼠研究中，cHA重组蛋白在异源和异型攻击后成功地将存活率从0提高到100% 。镶嵌 HA（mHA）类似于 cHA 策略，但它只是用外来序列替换HA-head结构域上最抗原的表位。这两种策略都能诱导出具有强中和活性的强效HA茎结合抗体，也能诱导出具有高特异性的HA头结合抗体。此外，为了加强cHA和mHA策略的干细胞特异性抗体反应，需要顺序接种疫苗，这对市场来说既不方便又昂贵。

这些策略大多使用RIV或VLP格式来确定疫苗效力。许多相同的免疫原已经在基于SIV和基于WIV的疫苗中进行了测试。SIV和WIV平台都能激发具有广泛反应性HAI活性的抗体，从而在攻击后产生保护作用。表达cHA的二价重组SIV被批准用于临床I期试验，结果显示，在接种疫苗420天后，该疫苗产生了具有多种功能的强干细胞结合抗体，如刺激抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用(ADCC和ADCP)，且这些抗体保持比安慰剂组高2倍。

4.2. HA 基于头部的策略

尽管茎区更保守，但抗体与茎的结合亲和力低于头部特异性抗体。使用各种漂移菌株之间具有共同表位的HA头部区域的共识策略旨在克服球状头部结构域的超变异性。首先，研究人员通过计算设计了包含来自各种菌株的共同结构的全长HA分子。然而，流行菌株在IAV的亚型中占主导地位，这使得这种策略的范围不那么广泛。因此，选择最能代表系统发育树每个分支多样性的病毒株的集中式HA策略旨在克服采样的偏差并提供更广泛的保护。计算优化的广泛反应性抗原（COBRA）与集中式 HA 策略相似，但使用了多轮分层共识构建来生成 HA 结构。

据报道，所有这些策略都在体内产生预期的广泛保护，并且它们大多是在rHA中制定的。然而，由于 rHA 的抗原性降低，需要多剂（多达 3 次疫苗接种）和添加佐剂才能达到预期的有效性。为了提高抗原性，研究人员在PR8病毒中表达了COBRA HA抗原，然后将其分裂灭活以产生COBRA-SIV。该疫苗被证明可有效引发针对多种漂移的 H1N1 和 H3N2 菌株的交叉反应抗体，并保护雪貂免受病毒攻击。在最近的一项研究中，研究人员设计了一种猪 H3 抗原，作为重组 A/WSN/1933 （H1N1）病毒获救，然后将其灭活以产生 WIV 。接种WIV 疫苗的猪对各种猪和人类流感 H3 病毒株的广泛反应抗体是商业猪 WIV 疫苗的 8 倍。

凭借这些有希望的临床前和临床数据，IIV具有开发下一代流感疫苗的优势。此外，重组病毒的设计还有更大的空间，例如，通过替换 HA 和神经氨酸酶（NA）来生产 6 + 2 重组病毒。NA作为通用流感疫苗设计的次要靶点，比HA更保守，自然引发交叉保护性抗体。NA特异性抗体可以阻断NA的酶活性，从而抑制感染细胞释放新产生的病毒粒子。

5.新一代佐剂

为了增强VE，佐剂通常用于研究和临床，例如，Seqirus生产的四价灭活流感疫苗是用MF59配制的，MF59是角鲨烯油的水包油乳剂。据报道，在三价流感疫苗中添加MF59可使老年人流感感染后住院率降低58.5%。因此，除了抗原外，下一代佐剂也是以UIV为目标开发的。

病原体识别模式（PPPs）激动剂是新佐剂开发的一个有前途的方向，可刺激先天免疫，从而在适应性免疫之间架起桥梁。TLR 激活剂被设计并证明可显着增强体液反应、Th1/2 激活以及对同源、异源和异型病毒攻击的保护。此外，在病毒感染过程中被激活的环状GMP-AMP干扰素合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路是另一个受欢迎的靶点。2′3′-环状GMP-AMP（cGAMP）有效激活cGAS-STING，在刺激抗病毒状态方面显示出良好的效果。更重要的是，在不增加抗原剂量的情况下，cGAMP佐剂疫苗可以在免疫衰老小鼠中将存活率提高到无佐剂疫苗的4-5倍，这对老年人群显示出巨大的优势。

通常，佐剂旨在增强抗体反应，这在上面总结的佐剂中已经得到充分证实。刺激T细胞的佐剂，尤其是CTL，值得更多关注，因为CTL主要负责消除细胞内病原体。令人鼓舞的是，最近的一项研究用C34（一种新型糖脂佐剂）配制了cHA蛋白疫苗，与主要诱导体液免疫的明矾相比，该配方可诱导多约2倍的多株特异性的中和抗体和CD4和CD8 T细胞。此外，通过识别内部病毒蛋白，T细胞的反应性自然比抗体更多样化。为了更好地促进T细胞免疫，科学家们开发了R-DOTAP，这是一种阳离子纳米颗粒，可以将蛋白质或肽抗原递送到细胞中，从而刺激交叉呈递并激活CTL。据报道，与未含佐剂的 rHA 相比，用 R-DOTAP 佐剂的 COBRA rHA 引起的广泛反应性抗体水平高 6 Log2，并将存活率从 30%（未含佐剂 rHA）提高到 100% 。

6.结论

季节性流感疫苗用于预防季节性流行和大流行性流感爆发已有80多年的历史。尽管甲醛的使用历史悠久，但BPL最近被批准用于流感病毒疫苗生产，与福尔马林相比，其疗效和安全性有所提高。为了克服流感病毒的高突变率，优化生产生物工艺和开发通用流感病毒疫苗可能是满足下一代流感疫苗迫切需求的一种有前途的方法。旨在设计能够引起对多种流感菌株的广泛保护的抗原的各种策略正在开发中，并产生了令人兴奋的结果。IIV在美国长期以来一直受到良好监管，是应用这些设计抗原的主要形式。此外，新一代佐剂的加入可以进一步扩大交叉反应性并优化VE。总而言之，携带修饰抗原结构的佐剂BPL灭活重组流感病毒将是UIV的一个有前途的候选者。

7.专家意见

每年，医疗保健和制药行业花费数百万美元设计和制造年度流感疫苗。然而，由于疫苗的有效性不可靠和高危人群，每个季节都有流感病毒感染导致住院甚至死亡。下一代流感疫苗可能在所有人群中引发保护性免疫预防严重疾病，甚至在更长的时间内预防多种漂移毒株的传播。在未来的10年或20年里，使用重组病毒为基础的IIV疫苗是一种很有希望的候选疫苗，可以保护人们免受漂移的流感病毒株的侵害。这将节省大量的金钱和时间。更重要的是，随着目前开发下一代佐剂的进展它可以保护对疫苗接种反应不佳的高危人群。更广泛的保护和适用于更多的年龄组，也将为社区提供更好的群体免疫力。这将保护无法接种疫苗的人群，例如免疫力低下的患者。

然而，由于流感病毒的抗原进化和人畜共患库，流感病毒感染可能始终具有挑战性。尽管设计了各种策略来克服HA/NA的高变异，但一旦应用于流感疫苗，它可能成为影响进化方向的选择压力的一部分。最终，流感病毒将进化成不同于疫苗株的新毒株，并从先前存在的免疫系统中逃脱。这也可能是一个潜在的问题，因为大多数人将在免疫naïve对进化的新菌株，这可能会造成全球负担。事实上，就目前的季节性流感疫苗而言，也存在选择压力，而且变异的流感毒株总是对公众健康构成威胁。对全球分离株的严格监测仍将是监测新突变株出现和防止其广泛传播的有力工具。因此，需要及时更新下一代广泛反应性通用流感病毒疫苗。尽管如此，它的接种频率将低于目前每年季节性流感疫苗的接种频率。

重组流感病毒的另一个问题是研究过程中的安全性问题。在实验室中获救的人工病毒确实为设计下一代流感疫苗提供了优势。然而，其发病机制尚未研究。不同抗原在同一种病毒中的重组可能改变骨干毒株的发病机制或感染性，这可能导致实验的生物安全性要求不同。尽管由于重组病毒中没有引入新的抗原，它们的致病性不应该更高，但随着更多的重组病毒获救，它们的发病机制需要在未来进行评估。宿主和流感病毒之间的战斗已经持续了几个世纪，最早的流感感染证据出现在公元前412年。使用目前的流感疫苗，大多数接种疫苗的人只有轻微的症状。然而，流感的传播仍然很普遍，仍然有严格遵守规定的报告。下一代流感疫苗如果应用于大多数人群，将能够通过诱导持久抗体和更多样化的免疫记忆来控制流感的流行并改善疾病的严重程度。设计抗原的技术和新佐剂的开发也将促进针对其他病原体的疫苗设计，特别是那些具有快速突变率的病原体。利用先进的反向转基因病毒技术和优化的灭活生物工艺，重组病毒灭活疫苗为所有传染病提供了一种潜在的解决方案。

参考资料：Shi H, Ross TM. Inactivated recombinant influenza vaccine: the promising direction for the next generation of influenza vaccine. Expert Rev Vaccines. 2024 Jan-Dec;23(1):409-418. doi: 10.1080/14760584.2024.2333338. Epub 2024 Mar 25. PMID: 38509022; PMCID: PMC11056089.

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