第一作者：刘海东
通讯作者：冯超教授
通讯单位：南京工业大学氟化学应用技术研究所、化学与分子工程学院
论文DOI：10.1002/anie.202407928
烯烃的1,2-双官能化
可以快速实现复杂分子的构筑，该类反应长期以来一直备受关注。相较于经典策略主要集中于烯烃π键的官能化，开发能够在碳链的多个位点实现两个以上官能团引入的新策略极具吸引力但仍未获得实质性突破
。本文设计了一种将偶极环加成与光氧化还原
促进自由基开环相结合的策略，成功实现了将三个不同的
官能团引入到未活化烯烃结构中。高度区域选择的[3+2]偶极环加成将自由基启动位点锚定于烯烃底物，随后的卤原子转移（XAT）选择性地诱发自由基开环，接着通过分子内1,5-氢原子转移（1,5-HAT）和分子间氟原子转移（FAT）过程完成非活化烯烃多位点官能化。通过该策略，可以方便实现三个不同官能团的高区域选择性引入，为高效合成结构多样性的ε-氟-β-羟基腈类化合物提供了简洁方法。
烯烃作为一类重要的原料化学品，目前已广泛应用于材料科学、精细化学工程和制药工业等领域。烯烃的1,2-双官能化可以快速实现分子复杂性构筑，使得该类反应长期以来一直备受关注。
光氧化还原催化、过渡金属催化和电催化策略的发展极大地推动了自由基化学的发展，使得烯烃的官能化可以通过更灵活的方式实现。近年来，基于自由基分子内1,5-氢原子转移策略，更多样化的烯烃1,n-双官能化得以实现。尽管取得了一系列令人印象深刻的研究进展，但烯烃官能化领域的重要问题之一在于如何突破引入官能团数量和类型的限制。考虑到步骤经济性和原子经济性等优势，发展在非活化烯烃中引入两个以上不同官能团的合成方法具有重要研究意义。
1. 本工作通过将高度区域选择的[3+2]偶极环加成与光氧化还原促进的自由基开环远程C(sp
3
)-H键官能化相结合，
成功实现了在未活化烯烃的1,2,5三个位点引入三个不同的官能团
。
2. 通过对反应条件进行精细调节，可以使[3+2]偶极环加成反应趋近于完全转化，再通过简单的过滤和浓缩等操作获得纯度较高的溴代异噁唑啉粗品，将其直接投入到光氧化还原促进的溴代异噁唑啉开环官能团化反应中，避免了中间体的分离与纯化，使反应实用性更好。
3. 本文在底物拓展时发现，反应过程中生成的烷氧自由基中间体可优先对分子内的烯烃结构进行环加成，再通过氟原子转移生成多取代四氢吡喃。另外，作者发现采用Macmillan教授的方法通过光氧化还原催化和铜催化结合的方式，还可以实现溴代异噁唑啉的开环远程C(sp
3
)-H键三氟甲基化。
烷氧自由基作为一类高活性的有机反应中间体，可以通过氢原子转移（HAT）过程很方便地将廉价易得的烃类转化为碳中心自由基。已报道的大量方法表明，光氧化还原催化下N-O键均裂是生成烷氧自由基的一种重要方法。本课题组设想可以通过将烯烃转化为含有N-O键的反应中间材料，来实现烯烃的多位点官能团化。基于上述设想，我们选择对甲基苯乙烯和1,1-二溴甲醛肟为原料，通过1,3-偶极环加成反应制备了3-溴二氢异噁唑作为中间底物。通过光氧化还原促进的卤原子转移（XAT）方式产生碳中心自由基进而诱导N-O键发生均裂。最初的尝试我们就能够以90%的产率得到β-羟基腈类化合物
3
。控制实验表明，光催化剂、持续的光照、三（三甲基硅基）硅烷和碱在反应中都很重要。值得注意的是，通过一锅法反应免除中间体分离这一步，反应也能以78%的产率生成产物。
图1
偶极环加成与自由基开环修饰相结合
进一步地，我们设计并合成了3-溴-5-(3-苯基丙基)-4,5-二氢异噁唑
2a
作为中间底物，用于验证基于烷氧自由基实现远程C(sp
3
)–H键活化的可能性。起初，我们筛选了一些常用的自由基偶联试剂。当偶联剂为NFSI时，我们发现在粗
19
F
NMR谱图的-175.5附近出现一个多重峰。推测反应可能生成了苄位C-H键氟化的产物。因此，我们固定偶联剂为NFSI，筛选了一系列反应溶剂（表1 条目2-4）。实验结果表明水对反应有促进作用，且我们以21%的产率成功分离得到了氟化产物（表1 条目4）。进一步对光催化剂进行筛选，我们发现1,3-二（咔唑-9-基）-4,6-二氰基苯（2-CzIPN）作为光催化剂时，反应产率能够提高至55%。对反应混合物进一步分析，我们发现主要的副产物是只开环但不发生远程C(sp
3
)–H键氟化的产物。推测可能的原因是烷氧自由基与TMS
3
SiH分子间的HAT作用所产生。因此，进一步筛选不同的硅自由基前体，我们发现使用不含活泼氢的TMS
4
Si作为硅自由基前体确实对反应产率有一定提升（表1 条目11）。对碱进行筛选表明，KOAc在反应中表现最好且反应产率达到65%（表1 条目13）。最后，经过一系列反应条件微调之后，我们发现将反应温度升高至40度时产率可提升为79%，且分离产率为76%（表1 条目14）。控制实验表明，光催化、持续的光照和TMS
4
Si在反应中是必不可少的（表1 条目15-17）。
表1 反应条件优化
接着我们探索了底物的适用范围。起初，我们考察了5-芳基-戊烯衍生的底物，以评估取代基的电子效应对氟化过程的影响（图2, Method A）。总体上，芳基上有供电子取代基的底物比具有拉电子取代基的底物反应性更高(
4b
-
4i
)。芳基上有溴原子取代基的产物（
4i
）收率较低的原因可能是存在硅基自由基与芳基上的溴原子发生XAT的竞争副反应。2,2-二取代的烯烃和苯乙烯类底物也能很好地进行反应，以中等收率得到产物
4j
和
4k
。随后，我们对由长链状α-烯烃制备的底物也进行了考察，以测试1,5-HAT和氟化在非活化仲碳中心上的效率。实现结果表明，这些底物能够以43%-67%的产率生成目标产物（
4l
-
4n
）。异噁唑啉分子的C5位是叔碳的底物也得到了考察。当底物的C5位为三级苄基C(sp
3
)–H键时，反应效率较高（
4o
）。继续对未活化的叔碳中心底物进行研究，结果表明无论涉及环状还是非环状结构（
4p
-
4s
），都能以极高的产率获得目标产物。杂环取代的叔C(sp
3
)–H键氟化的反应效率也没有受到不良影响
（
4t
-
4u
）
。进一步地，当底物分子的脂肪链中接上各种官能团时，如苄基（
4v
）、氰基（
4w
）、酰胺（
4x
）、叠氮（
4y
）、苄醚（
4z
）、硅醚（
4aa
）、砜基（
4ab
）以及磷酸酯（
4ac
）等，反应均能够以较高的产率进行转化。值得指出的是，带有叔碳中心的2,2-二取代烯烃也适用于本反应。当C5位含氟原子或氯原子时，反应也能以中等至良好的收率得到价值很高的含偕二氟亚甲基产物以及氟氯亚甲基的产物（
4ae
-
4aj
）。为了进一步验证该反应的兼容性，一些天然产物或药物分子派生的底物也被投入到反应中，例如吉非罗齐（
4ak
）、环丙贝特（
4al
）、表雄酮（
4am
）、伊索克酸（
4an
）以及萘普生（
4ao
）等，这些底物分子均能够以较高的收率生成目标产物。为了进一步简化未活化烯烃的1,2,5-三官能化反应过程，我们探索了两步连续反应的过程，使得反应能够省略中间纯化的步骤（图2, Method B）。通过对反应条件进行微调，我们发现将1,1-二溴甲醛肟的用量减少至1.1个当量，可以实现偶极环加成/开环官能化两步串联式的反应模式，避免了中间体分离纯化，使反应具有更好的操作性。然后，作者利用两步串联的反应模式，直接从烯烃出发考察了反应的适用性（Method B）。
图2
底物适用范围研究
除了发生1,5-氢原子转移外，烷氧自由基还能与烯烃发生自由基加成反应。在进行底物拓展过程中，作者发现当烷氧自由基中间体攫取的C (sp
3
)-H位于烯丙位时，烷氧自由基中间体将优先发生分子内的环加成反应而非分子内氢原子转移，生成的碳自由基再通过氟化生成多取代的四氢吡喃产物。另外，除了远程氟化反应，作者发现采用Macmillan教授的方法通过光氧化还原催化和铜催化结合的方式，还可以实现溴代异噁唑啉的开环远程C (sp
3
)-H键三氟甲基化（图3A）。为了进一步验证三官能团化反应产物潜在的应用性，我们对产物
4a
作了进一步修饰转化。首先，在三氟化硼乙醚存在的条件下，产物
4a
能够以65%的产率和1:1的非对映选择性生成二取代的四氢呋喃产物
7
。此外，羟基可以通过PCC氧化生成β-酮腈
8
。而使用Ph
3
P/DEAD体系对
4a
进行脱水则能以72%的产率得到丙烯腈
9
。通过DAST进行脱氧氟化，可以顺利生成1,4-二氟化产物
10
（图3B）。
图3 更加多样性的烯烃三官能团化以及衍生化应用
为了进一步验证该转化可能的反应路径，我们设置了几个机理探究实验。首先，分子荧光测试表明光催化剂2-CzIPN在紫外区的最大激发波长分别为245 nm、280 nm以及375
nm（图4A）。紧接着，根据最大激发波长，测试了反应物对光催化剂的荧光淬灭情况。实验结果表明，仅TMS
4
Si对光催化剂有响应（图4B），底物
2a
和NFSI没有响应（图4C, 4D）。循环伏安实验结果表明，TMS
4
Si的氧化电势为(TMS)
4
Si (E
0
1/2
= + 0.9 V vs. SCE in MeCN) （图4F），在动力学上和光催化剂的氧化电势2-CzIPN (E
0
1/2
= +1.36 V)是匹配的。有趣的是，当我们将底物
2aq
投入到反应中时，反应没有生成远端C-H键氟化的产物，
19
F NMR分析检测到少量产物
11
生成（图4G）。我们推测产物
11
是通过烷氧自由基诱导邻位C-C键断裂所产生。标准条件下，往反应中加入3.0当量的TEMPO，反应被完全抑制，且在高分辨质谱中检测到偶联产物
4b’
（图4H）。另外，我们合成了带有环丙烷结构的底物
2ar
并将其投入到反应中，能够以31%的产率得到开环苄位氟化的产物
12
（图4I）。量子产率实验得出的结果为0.3，说明反应过程中链式传递不是主要的过程。综上所述，这些实验结果明确证实了苄基自由基中间体的存在，且该中间体是通过烷氧基自由基介导的1,5-氢原子转移（1,5-HAT）生成的。
根据以上实验结果，我们推测了反应可能的机理（图4J）。首先，1,1-二溴甲醛肟在碱性条件下消除一分子溴化氢生成氰氧化物中间体，该中间体可以和烯烃发生具有化学选择性的[3+2]偶极环加成反应，生成3-溴异噁唑啉
2
。在反应的第二阶段，基态的光催化剂PC被可见光激发跃迁至激发态PC*，然后与TMS
4
Si发生单电子氧化生成PC
-
。而TMS
4
Si则失去一个电子后发生Si-Si键断裂生成TMS
+
和TMS
3
Si自由基
II
。自由基中间体
II
可以从底物2中转移一个溴原子，进而诱导底物发生N-O键β裂解，生成烷氧自由基中间
III
。亲电的烷氧自由基再发生1,5-氢原子转移，生成亲核的苄基自由基中间体
IV
，该中间体继续和NFSI进行极性匹配的分子间FAT（氟原子转移），最终得到所需的三官能化产物
4
，同时生成一分子氮中心自由基
V
。最后，还原态的光催化剂PC
-
被氮中心自由基
V
氧化回到基态。
综上所述，我们报道了一种通过结合偶极环加成和可见光促进的自由基远程C(sp
3
)-H官能化来实现非活化烯烃三官能化的新型方案。利用这种转化，可以方便地获得一系列结构多样的1,2,5-氰基羟基氟化产物，并且这些产物无法通过现有方法轻易构建。此外，这些高度官能化的产物是宝贵的合成砌块，可轻松转化为多种有价值的化合物。
刘海东
，博士毕业于南京工业大学（导师：冯超教授），现为赣南师范大学教师。研究方向为光氧化还原与廉价过渡金属催化结合的有机合成新方法研究，在Angew Chemie International Edition、Chemical
Science、Organic Letter等期刊发表论文10余篇。
冯超
，南京工业大学教授、博士生导师。2008-2012年就读于新加坡南洋理工大学，师从罗德平教授，获博士学位；2012-2016年在罗德平教授课题组开展博士后研究工作，致力于碳氢键官能化反应研究；2016年全职加入南京工业大学先进化学制造研究院，开展独立研究工作，以发展具有潜在药用价值和生物活性骨架的构建方法为导向，开展系统的有机化学研究，主要研究方向为氟化学以及可见光氧化还原催化领域。目前以通讯作者或者第一作者身份发表学术论文七十余篇。冯超教授2014年荣获Reaxys PhD Prize Finalist（该奖旨在奖励全世界在有机、金属有机及无机化学领域有突出原创性工作的博士生），2016年入选国家高层次人才计划，2017年入选江苏省“特聘教授”，2018年入选江苏省“双创人才”，2021年入选江苏省“杰出青年”，承担国家自然科学基金面上项目（2019年，2023年）、江苏省自然科学青年基金项目（2017年）等。受邀在第十五、十六、十七届全国有机氟化学会议、第十一届有机化学学术会议做邀请报告，于2018年获Thieme Chemistry Journal Award，2023年获第四届江苏省化学化工学会-戴安邦化学青年创新奖。
