新技术 | 中科院上海有机所和东华大学实现氧化三氟甲基化反应

中科院上海有机所和东华大学教授卿凤翎团队近年来在氧化氟烷基化反应研究中发展了一系列新概念和新反应，被美国、德国、法国、日本等国家30多个课题组应用于底物合成以及发展新反应和新试剂。“氧化三氟甲基化反应”被称为“卿氟化反应”。据悉，其中8篇代表性论文已发表于《美国化学会化学研究评论》《美国化学会志》和《德国应用化学》等国际学术期刊。

含三氟甲基的化合物在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。几十年来，化学家发展了许多向有机分子引入三氟甲基的方法，但这些反应存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点。

10年前，卿凤翎课题组提出了“氧化三氟甲基化反应”的新思想，即在氧化剂和过渡金属存在下，含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲核试剂反应。

研究人员通过探索，在过渡金属和氧化剂的调控下，利用廉价易得的亲核三氟甲基化试剂三甲基硅烷，实现了多类亲核底物的直接三氟甲基化反应，高效构建了一系列三氟甲基类炔烃、芳烃和烯烃。在氧化三氟甲基化的基础上，发展了铜催化芳基硼酸和炔烃与元素硫和三甲基硅烷的氧化三氟甲硫基化反应，为含三氟甲基硫基化合物的合成提供了一个简洁和高效的合成方法。

据介绍，“氧化氟烷基化反应”引领了近年来国内外三氟甲基化反应及三氟甲硫基化反应的研究。硼酸的氧化三氟甲基化反应更是开辟了过渡金属催化三氟甲基偶联反应的新方向，引领了国内外众多知名课题组，包括美国麻省理工学院的Buchwald教授和加州伯克利大学的 Hartwig教授课题组等，开展硼酸三氟甲基化反应的研究热潮，该反应在医学具有重要应用的18F放射性标记的底物合成中也得到了高效应用。

专家表示，这些研究成果对有机氟化学及药物化学领域具有重要意义，极大地推动了有机化学的研究与发展。

据悉，其中8篇代表性论文发表于《美国化学会化学研究评论》，《美国化学会会志》和《德国应用化学》等重要国际学术期刊。8篇代表性论文他引1183次，篇均147次，其中7篇论文为所在领域的高被引论文 (Top 1%)。8篇代表性论文中有2篇论文入选美国化学会《化学与工程新闻》封面专题报道的9个著名有机氟化学反应。

据介绍，取得“氧化氟烷基化反应”的研究成果是因为科学家有长期的研究积累和把握研究方向的敏感性。卿凤翎教授从1988年起一直从事有机氟化学和含氟材料的研究，并且与国内外氟化学同行有广泛的交往。10年前他从欧美制药公司了解到，国外工业界（主要是药物和农药公司)迫切需要在温和反应条件下将三氟甲基引入有机化合物的方法，工业界已与一些从事金属有机化学和有机合成化学的著名教授开展这方面的合作研究。社会需求和有机氟化学学科的发展激发他在2008年对课题组的研究方向做一些调整，在自己长期有机氟化学研究的基础上，通过文献分析和思考，他确定氧化三氟甲基化反应作为研究的突破点，在此基础上再托展到其他氧化氟烷基化反应。

氧化三氟甲基化反应简介

由于三氟甲基(CF ₃ -)的独特性质，将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性。因此含三氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。如治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物 Celebrex和治疗II型糖尿病的药物Januvia 等都含有三氟甲基。几十年来，化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应，但这些方法存在反应条件苛刻、原料难得及选择差等缺点。 近年来， 在金属有机化学研究的推动下，三氟甲基化反应成为研究热点并取得了重大突破。如美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的 Buchwald 教授实现了钯催化芳基氯化物的三氟甲基化反应，该反应成功的关键是使用了他们小组发展的含磷配体BrettPhos 或 RuPhos ( Science , 2010 , 328 , 1679). 目前报道的合成含三氟甲基化合物的方法都是含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲电试剂反应，如芳基卤代物与当场产生的三氟甲基铜 （CuCF ₃ generated in situ ）的偶联反应，经三氟甲基负离子对羰基类化合物的亲核加成反应等。近几年来，过渡金属参与的亲核试剂之间经氧化形成碳-碳键的偶联反应受到广泛关注，国际刊物发表了一系列的研究成果。在该研究方向结果的激发下，我们课题组首次提出了“氧化三氟甲基化反应”的新思想，即在氧化剂和过渡金属存在下， 含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲核试剂反应。但由于三氟甲基基团的强吸电性，其与过渡金属作用后形成的三氟甲基金属络合物很难发生还原消除反应，因此要实现“氧化三氟甲基化反应”是一挑战性的课题。最近，我们实现了铜参与下的末端炔烃与亲核三氟甲基化试剂 (CF ₃ SiMe ₃ ) 的氧化偶联反应和硼酸与亲核三氟甲基化试剂 (CF ₃ SiMe ₃ ) 的氧化偶联反应。目前我们正开展氧化三氟甲基化反应的机理研究、在含氟药物中的合成应用， 及三氟甲氧基化反应 (CF ₃ O-)和三氟甲硫基化反应（CF ₃ S-）。

铜参与下的末端炔烃与亲核三氟甲基化试剂 (CF ₃ SiMe ₃ ) 的氧化偶联反应。利用空气作为氧化剂，现场生成的高活性三氟甲基铜（CF ₃ Cu）与末端炔烃反应生成三氟甲基炔类化合物。该反应首次实现了将三氟甲基直接引入到末端炔烃的碳氢键上，为合成含三氟甲基的炔类化合物提供了简便的方法。实现该反应的关键是末端炔烃必须慢慢地加入到现场生成的高活性的三氟甲基铜中，否则得到的是炔烃自身偶联产物。另外，配体1,10-phenanthroline (phen)对稳定活性三氟甲基铜（CF ₃ Cu），从而提高反应产率起到重要作用。但反应在应用上存在一些局限性，如需要当量的CuI。

在以上研究的基础上，课题组也实现了铜参与下硼酸与亲核三氟甲基化试剂 (CF ₃ SiMe ₃ ) 的氧化偶联反应。发展了一种选择性地向有机分子引入三氟甲基的新方法。该反应条件温和 (45 ^o C), 芳基硼酸和烯基硼酸都能高产率地转化为相应的三氟甲基化合物。更为突出的是：羰基和溴取代的芳基硼酸能生成相应的三氟甲基芳基化合物， 而羰基和溴在反应过程中保持不变。但该反应也存在一些不足之处：反应必须绝对无水，要使用当量的[Cu(OTf)].C ₆ H ₆ .