骨骼肌占健康成年人体重的30%~40%，是机体最大的能量利用组织，其生理机能的健康与发达对于个体的运动性能和代谢健康至关重要。骨骼肌的发育包括胚胎期成肌分化、肌管融合和出生后的肌纤维的发育成熟。在畜牧业生产中，骨骼肌是畜禽提供高品质肉的主要载体；在公共卫生和临床医学领域，人的运动性能、骨骼肌损伤修复、肌肉衰老萎缩和肌肉代谢性疾病等过程中，都伴随着骨骼肌生物学特性的再塑，骨骼肌的生理机能与人类的健康和生活质量息息相关。尹靖东课题组最早在研究我国地方猪肌内脂肪含量特异性沉积的过程中，鉴定揭示在胞内氯离子通道家族成员CLIC5（Chloride intracellular channel 5）在骨骼肌中成肌-成脂平衡中发挥着促进成肌分化、抑制成脂分化的新功能，但是其调节机制是不清楚的。2024年10月17日，Science Advances杂志在线发表了尹靖东教授团队的题为CLIC5 promotes myoblast differentiation and skeletal muscle regeneration via the BGN-mediated canonical Wnt/β-catenin signaling pathway的研究论文。该研究利用基因编辑的体内和体外模型发现并证明了CLIC5能够维持骨骼肌卫星细胞池，通过与双糖链蛋白聚糖BGN结合激活经典的Wnt/β-catenin信号通路，促进成肌细胞分化。该研究揭示了CLIC5在骨骼肌发育和再生中的关键作用，为改善骨骼肌功能提供了新思路。研究人员首先在体内研究了CLIC5对肌肉发育的影响和细胞学机制，发现骨骼肌特异性敲除CLIC5显著降低了小鼠出生后的体重和肌肉重量，减少了骨骼肌卫星细胞的数量，延迟了卫星细胞的分化进程。为了深入探究CLIC5调控成肌细胞分化的机制，研究人员开展了CLIC5的沉默/抑制、过表达和敲除试验，发现CLIC5抑制成肌细胞增殖，结合RNA-Seq发现并验证了CLIC5通过激活经典的Wnt/β-catenin信号通路促进成肌分化和肌管形成。研究人员利用Co-IP、基因编辑技术进一步揭示CLIC5激活Wnt/β-catenin信号通路的途径，发现了CLIC5与BGN结合激活Wnt/β-catenin信号的调控网络。值得关注的是，CLIC5的跨膜区（C端1-105氨基酸）是其与BGN结合的核心区域。重要的是，在心脏毒素构建的肌肉损伤模型中，骨骼肌敲除CLIC5会显著降低卫星细胞标志性蛋白Pax7的表达水平，同样抑制BGN-Wnt/β-catenin信号通路，延迟小鼠肌肉的修复过程，而腺相关病毒介导的CLIC5过表达显著改善了骨骼肌的修复能力。综上所述，该研究鉴定了CLIC5在骨骼肌发育和再生中的重要作用，并以增强卫星细胞功能为基础，为外界环境刺激、衰老等导致的肌肉损伤后的再生治疗提供了潜在策略。中国农业大学张鑫副教授、何琳娟博士（在读）和王黎琦博士（已毕业）为本文的共同第一作者，尹靖东教授为本文的通讯作者。原文链接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adq6795
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