这篇文章是关于Car-T细胞葡萄糖代谢的研究，发表在J Immunother Cancer上。研究着眼于Car-T细胞在肿瘤组织附近的葡萄糖代谢情况，探讨了葡萄糖浓度对Car-T细胞功能的影响，并通过实验验证了过表达Glut3对Car-T细胞的影响。
作者提出假设：低葡萄糖浓度会影响Car-T细胞功能。通过设计实验验证了这一假设，并发现过表达Glut3可以增强Car-T细胞的功能和杀死肿瘤细胞的能力。
研究发现过表达Glut3后，Car-T细胞的PI3K-AKT信号通路产生了明显的变化，同时影响了线粒体功能和有氧呼吸。
通过体内实验验证了过表达Glut3的Car-T细胞对肿瘤细胞的抑制能力增强，且对正常小鼠体重无不良影响，未引起异常炎症反应。
虽然文章在机制上未详细说明，但在应用上展现了过表达Glut3对Car-T细胞功能和抗肿瘤作用的增强，具有潜在的临床应用价值。
今天讲的这篇文章，作为线粒体能量代谢相关的文章来说，实用型更大于机制研究。这篇文章研究的着眼点就很有意思，明显是通过临床上的问题，结合了自己的思考，并提出假设的（
一篇文章的假设，是整篇文章的起始点，假设是需要结合已有的问题，以及已知的信息，进行总结而产生的一个可证伪的命题，接着通过不断地验证并迭代原有的假设，推进课题的进展，不清楚假设和假设迭代，以及科研推理的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》和《信号通路是什么鬼？》系列
）。这篇文章是郑州大学第一附属医院的博士生，发表在10.3分的J Immunother Cancer.上的文章，研究的是Car-T细胞的葡萄糖代谢，我们就一起来看看他们都做了点什么吧：
首先他们发现，人体内的血糖浓度差不多应该是5mM，这个葡萄糖浓度很适合Car-T细胞杀灭肿瘤细胞。但是在肿瘤组织附近，由于肿瘤本身的耗能较大，所以血糖浓度并不能达到这么高。而肿瘤组织附近，应该是Car-T细胞浸润更多的部位。于是他们就提出了这么一个假设，是否会由于血糖浓度过低，导致Car-T细胞的抗肿瘤作用受到影响？这是一个不错的假设，结合了临床，同时又是可证伪的（
可证伪性主要体现在可以通过实验进行验证，证伪就是能通过实验否定假设的可能性，如果命题无法证伪，那么这个假设就不能成立了，比如“鬼”存在，就是不能证伪的命题，而这里葡萄糖浓度对于Car-T细胞的影响，是可以通过实验来验证真伪的，不清楚假设和证伪的话，可以去看看《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》
）。于是他们就设计了实验，来分析葡萄糖浓度对于Car-T细胞的影响。结果发现，在低浓度葡萄糖培养基条件下培养的Car-T细胞，产生的TNFα浓度降低，早凋率增强，同时与肿瘤细胞共培养后，杀死肿瘤细胞的能力也降低了：
那么是否能在不改变环境中葡萄糖浓度的情况下，提高Car-T细胞对葡萄糖的利用率呢？有的兄弟，有的。他们就给Car-T细胞过表达了一个Glut3（这是一个葡萄糖转运蛋白，可以增强细胞对葡萄糖的摄取），通过过表达Glut3，的确增强了Car-T细胞的功能，以及其杀死肿瘤细胞的能力。那么过表达Glut3对于Car-T细胞，会造成什么样的影响呢？他们通过二代测序分析了过表达Glut3对于Car-T细胞的转录组影响，结果发现，过表达Glut3后，Car-T细胞的PI3K-AKT信号通路产生了明显的富集，同时与PI3K-AKT信号通路的AKT的磷酸化，以及与其密切相关的mTOR的磷酸化，都产生了明显的变化（
PI3K-AKT信号通路和mTOR信号通路之间是存在着反馈联系的，而PI3K-AKT信号通路又与NFκB信号通路也有相关性，不清楚这些常见的信号通路的话，可以去翻翻《信号通路是什么鬼？》复习下
）。同时Glut3由于提高了葡萄糖的摄入，于是他们又分析了一下过表达Glut3后，CAR-T细胞中的有氧呼吸变化，以及线粒体影响。结果发现，过表达Glut3后，细胞的氧化磷酸化增强，有氧呼吸增强，同时线粒体数量增多，与线粒体生成相关的蛋白PGC1α表达也明显升高：
最后，他们就进行了一轮体内实验，来分析过表达Glut3的Car-T细胞对于肿瘤细胞的抑制能力，是否也得到了增强（
其实这里也算是柯霍氏法则的验证，通过改变原有CAR-T细胞的葡萄糖代谢，来查看对于CAR-T细胞抑制肿瘤的能力，不清楚柯霍氏法则的话，可以去看看《轻松的文献导读》和《科研的推理和逻辑：从实验台到咖啡桌》
）。他们发现过表达Glut3后，CAR-T细胞对于肿瘤细胞的浸润明显增多，对肿瘤的抑制能力也明显增强，对于不同的肿瘤细胞都有相应的作用。同时使用了过表达Glut3的Car-T细胞，对正常小鼠的体重，也没有什么不良影响，也并未引起异常的炎症反应，也就是说是安全的：
最后，差不多就是这样的示意图，过表达Glut3的CAR-T细胞，通过摄入更多的葡萄糖，促进了线粒体产生，加强了氧化磷酸化的能量代谢，同时促进了细胞内PI3K-AKT信号通路，激活了CAR-T细胞的抗肿瘤功能：
这篇文章在机制上的确没有说得太完整，比如激活了PI3K-AKT信号通路之后，对于CAR-T细胞产生了什么样的影响。但是在应用上，却可以展现出过表达Glut3对于Car-T细胞功能的增强，以及抗肿瘤作用的增强，这其实也算是不错的结果。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以去pubmed搜下PMID号，看看原文，祝你们心明眼亮。
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