三阴性乳腺癌治疗新策略：利用肿瘤免疫微环境重塑诱导铁死亡正反馈环路

图1. (a) Fe-PDA-M ET NPs的制备过程。(b) Fe-PDA-MET NPs在肿瘤治疗中的应用机制示意图。

三阴性乳腺癌（TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌，其特征是弱免疫原性和肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞浸润受限。目前针对TNBC的治疗策略有多种， 然而，总体效果仍然不令人满意。这可能是由于肿瘤暴露于慢性炎症，产生各种免疫抑制因子和效应免疫细胞的衰竭，导致肿瘤逐渐失去最佳控制。因此，为了实现有效的肿瘤控制，迫切需要一种新的治疗策略，增强免疫原性的同时，改善TIME。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁超载驱动的活性氧（ROS）依赖性细胞死亡方式。据报道，ferroptosis可以激活先天和适应性免疫反应。然而，ferroptosis 在抗肿瘤免疫中具有双重作用。其长期作用的后果反而是通过刺激炎症反应导致肿瘤促进作用，最终TIME转变为免疫抑制性（定义为“冷”肿瘤）。随着免疫原性的增强，能够有效地将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤并维持其反应状态至关重要。

二甲双胍（MET）作为一种广泛应用于2型糖尿病的降糖药物，在抗肿瘤免疫方面显示出巨大潜力，可被视为一种免疫调节剂。在本研究中， 我们证实MET可以通过增加活化CD8 + T 细胞和 NK 细胞的浸润来重塑 TIME ，同时逆转 CD8 + T 细胞的耗竭。此外，我们 还证实了重塑的 TIME 可以上调肿瘤细胞 L- 谷氨酰胺浓度。从而更进一步促进 ferroptosis 。

在 本研究中，成功构建了一个新型的自组装纳米药物（Fe-PDA-MET NPs）用于TNBC治疗，该药物具有优异的光热转换能力，可通过有效重塑TIME（图 1）触发强大的铁死亡并增强抗肿瘤免疫。Fe-PDA-MET NPs有效释放铁离子，破坏细胞氧化还原稳态诱导ferroptosis，并通过光热治疗（PTT）进一步增强铁死亡。协同治疗增加了钙网蛋白（CRT）的表达，使TNBC细胞具有免疫原性，从而激活体内免疫反应。此外，MET通过活化CD8 + T 细胞和 NK 细胞来重塑 TIME ，同时减少 CD8 + T 细胞的耗竭。重塑后的 TIME 使细胞内 L - 谷氨酰胺含量升高进一步显著地放大铁死亡。 Fe-PDA-MET 激活了一个 ferroptosis 正反馈环路，克服了传统 TNBC 治疗的局限性，并为未来的临床转化提供了一个有希望的候选药物。

相关工作以“A Positive-Feedback Loop Suppresses TNBC Tumour Growth by Remodeling Tumour Immune Microenvironment and Inducing Ferroptosis” 为题发表于Bioma terials。同济大学附属东方医院董春燕教授及同济大学石硕教授为本文的共同通讯作者。同济大学博士研究生叶娉婷和王春晖为本文的共同第一作者。

同济大学附属上海市东方医院董春燕教授 ： 主任医师，教授，博士生导师。上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市卫生领军人才、上海市卫生杰出青年医学人才，荣获上海市科技进步三等奖、上海市巾帼建功标兵、上海市医务工匠、上海市仁心医师奖等荣誉。担任中国医药生物技术协会精准医疗分会常委、上海市医师协会肿瘤精准诊疗专委员会会长、上海市医学会肿瘤内科分会委员、上海市抗癌协会肿瘤药物临床专业委员会常委等职务，担任Journal of clinical medicine、Cancers等杂志编委。专注肿瘤微环境在肿瘤发生发展的作用机制探索及临床转化研究。个人先后主持4项国家自然科学基金、省部/市局级及以上课题20余项。以通讯或第一作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Advanced Materials 、Science Advances、Seminars in Cancer Biology、Small等著名杂志发表SCI论文50余篇，其中19篇IF>10（总IF>400）。

课题组主 页：

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同济大学化学科学与工程学院石硕教授