点击化学：开启ADC的“黄金时代”

引言

2022 年诺贝尔化学奖的揭幕，将 “ 点击化学 ” 这一前沿技术推向公众视野。三位科学家的突破性工作，不仅革新了有机合成领域，更为癌症治疗开辟了新路径 —— 抗体偶联药物（ Antibody-Drug Conjugate, ADC ）的研发因点击化学的赋能，正迈向更高精度与更低毒性的新纪元。

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点击化学赋能ADC的三大核心优势

1. 精准靶向：告别 “ 随机偶联 ” 时代

早期 ADC 通过抗体自身赖氨酸或半胱氨酸随机偶联药物，导致药物 - 抗体比（ DAR ）不均，疗效波动明显。 点击化学 在抗体和药物上分别引入特定官能团（如叠氮化物与炔烃），实现 “ 一对一 ” 精准连接， DAR 值可控性达 96% 以上。

2. 超强稳定性：分子级的 “ 铆钉技术 ”

点击化学反应（如 CuAAC 、 SPAAC ）形成的环状结构（如三唑环）具有化学惰性，抗酸抗酶能力显著提升。实验数据显示，基于 SPAAC 技术构建的 ADC 在血清中稳定存放 3 天仍保持 95% 以上完整性，远优于传统硫醚键。

3. 多元化应用场景： “ 模块化 ” 药物设计

通过 “ 点击 - 释放 ” 策略定向激活药物，例如 M1231 双抗 ADC 使用 IEDDA 反应，将毒性载荷仅释放于 HER2/HER3 共表达肿瘤。 双载荷 ADC 利用分支连接子搭载不同机制药物（如微管抑制剂 +DNA 损伤剂），通过一次点击反应实现双重抗肿瘤打击。

铜催化叠氮 - 炔烃环加成（ CuAAC ）

CuAAC 是点击化学的核心反应，该反应利用 Cu(I) 催化叠氮与炔烃生成 1,4- 二取代三唑键，具有高产率、高选择性和温和条件等优势。在 ADCs 中， CuAAC 常用于抗体与连接子（ linker ）或细胞毒素的偶联，例如通过叠氮化抗体与炔基化药物分子的结合。但铜离子的细胞毒性限制了其在活体系统中的应用。

应变促进叠氮 - 炔烃环加成（ SPAAC ）

SPAAC 通过环辛炔的环张力降低活化能，无需金属催化剂即可高效反应，解决了 CuAAC 的生物相容性问题。已有研究通过 SPAAC 将 LILRB4 抗体与 MMAF 偶联，成功构建靶向白血病的高 DAR （药物 - 抗体比） ADC ，表现出靶向选择性和良好药效。

肟键形成（ Oxime Ligation ）

利用醛 / 酮与氨基氧基的缩合反应，偶联位点可控。 例如，研究表明通过抗体的醛基修饰与氨基氧官能化的药物结合，可以形成肟键连接。尽管早期肟键因酸碱敏感性应用受限，但优化后的体系已显示出血清稳定性提升。

例

迈克尔加成（ Michael Addition ）

迈克尔加成反应是 ADC 合成中 最核心的化学偶联策略 之一，尤其在基于半胱氨酸的随机偶联技术中占据主导地位。该反应通过 α,β- 不饱和羰基化合物（如马来酰亚胺）与巯基的共轭加成，实现抗体与细胞毒素的高效偶联。

酰肼 - 异吡咯烷 - 斯佩格勒连接（ HIPS ）

通过醛基与酰肼的缩合生成稳定的 C-C 键。例如，使用甲酰甘氨酸生成酶在抗体引入醛基，随后与含有异吡咯烷的载药接头反应，生成特异性 ADC 。实验显示该连接方式的 HIPS-ADC 体外活性与已获批 ADC 相当，并在动物模型中抑制肿瘤生长。

狄尔斯 - 阿尔德反应（ Diels-Alder, DA ）

正向 DA 反应 ：通过双烯体（如环戊二烯）与亲双烯体（如马来酰亚胺）的环加成，实现温和条件下的稳定偶联。研究证明该反应制备的 ADC 在血清中稳定性优于传统硫醇 - 马来酰亚胺连接。

逆向电子需求 DA （ IEDDA ） ：采用四嗪与环辛烯类化合物快速反应（速率达 10³–10 ⁶ M ⁻ ¹ s ⁻ ¹ ），适用于活体环境。例如，抗体搭载环辛烯后通过 IEDDA 与四嗪修饰的载药 MMAE 连接，显著提升偶联效率及靶向性。

突破与挑战：点击化学的未竟之路

参考文献：

1.Click chemistry in the synthesis of antibody-drug conjugates. Bioorg Chem.2024 Feb:143:106982.