【1424】克唑替尼治疗失败ALK阳性患者的救星——新一代抑制剂色瑞替尼

克唑替尼自2011年被FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌患者已经6年有余，在既往的两项Ⅲ期研究（PROFILE 1007、1014）中，无论是经治还是初治的ALK阳性非小细胞肺癌患者，克唑替尼对比化疗均显示出了明显优势。与其他靶向治疗一样，大多数患者在接受克唑替尼治疗一段时间后，都会不可避免的面临耐药，针对克唑替尼的耐药，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、洛拉替尼等纷纷面世。色瑞替尼是新一代ALK激酶抑制剂，有研究显示色瑞替尼对ALK激酶的抑制能力要比克唑替尼强20倍，并且针对一些会导致克唑替尼耐药的ALK突变表型，色瑞替尼仍能发挥抑制作用。FDA及欧盟于2014年依据色瑞替尼1期及2期研究（ASCEND-1、2）结果，加速批准了色瑞替尼可以用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性患者。但在克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者中，尚无其他ALK抑制剂对比化疗的随机对照的Ⅲ期研究发布，本研究意在证明色瑞替尼针对经治的ALK阳性患者的抗肿瘤效果及安全性。

ASCEND-5研究于20个国家的99个中心招募患者，入组标准为18岁以上、体力评分0-2分、各器官功能符合研究标准的局部进展期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者，且接受过至少21天克唑替尼治疗出现进展、或接受过一到两轮化疗（至少一次接受过含铂方案的双药治疗）后进展。

患者在接受筛选时，需提供FDA批准的ALK FISH阳性结果，或提供肿瘤组织接受主办方的认定。在符合入组条件后，患者接受随机分配，以1:1的比例接受色瑞替尼750mg每日口服一次或化疗（培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75mg/m2每21天一次，由研究者决定选择哪一种化疗方案）直至疾病进展。患者在接受色瑞替尼治疗期间，允许其最多进行三次减量（每次可以降低每日剂量150mg），接受减量的患者不允许再次升量。本研究允许患者在接受化疗疾病进展（由独立评估委员会认定）后接受色瑞替尼治疗，总计有75名（69%）接受化疗后疾病进展的患者，后续接受了色瑞替尼治疗。尽管患者后续接受色瑞替尼的相关数据已经采集及记录，但将不做发表。

本研究的主要研究终点为无进展生存期（从患者接受随机开始到影像学证实的疾病进展，依据RECIST1.1标准，由独立评估委员会认定），次要研究终点还包括总生存期、疗效维持时间，疾病控制率，治疗起效的时间，颅内病灶有效率，颅内病灶控制率，颅内病灶疗效维持时间。关于本研究中颅内病灶的数据及讨论将另行发表。本研究的次要研究终点还包括安全性及患者生活质量。例如记录评估患者报告的治疗相关事件（PRO）。

在2013年6月至2015年11月期间，总计筛选了326名患者，231名患者纳入到本研究，其中115名患者随机到色瑞替尼组，116名患者随机分配到化疗组（其中40名接受培美曲塞，73名患者接受了多西他赛治疗，其余患者因故未能接受化疗）。在研究数据截止时，接受色瑞替尼的患者中有83名（72%）出现了疾病进展，接受化疗的患者中有89名（77%）出现了疾病进展，研究者观察两组的无进展生存期为6.7及1.6个月（HR 0.40， 95%CI 0.29-0.54），独立评估委员会观察的两组无进展生存期为5.4及1.6个月（HR 0.49， 95%CI 0.36-0.67）（详见表1，2）。两组总生存期并无显著差异，分别为18.1及20.1个月（HR 1.0， 95%CI 0.67-1.49），但由于两组分别有58%及57%的患者仍在存活，所以，本研究的生存数据尚不成熟。副作用方面，96%接受色瑞替尼及79%接受化疗的患者报告过治疗相关副作用。色瑞替尼组最常见副作用为腹泻、恶心及呕吐，化疗组最常见副作用为乏力，恶心及脱发。80%接受色瑞替尼的患者及38%接受化疗的患者的接受过减量处理。色瑞替尼组出现减量最常见的原因为谷丙转氨酶升高（32%），谷草转氨酶（23%），恶心（21%），呕吐（21%）及腹泻（17%）。化疗组出现减量最常见的原因为中性粒细胞减少（7%），乏力（6%）及白细胞减少（4%）（详见表3）。15名接受色瑞替尼及5名接受化疗的患者在治疗期间（从第一次治疗至最后一次治疗的30天内）出现死亡，15名接受色瑞替尼期间死亡的患者中，13名患者死于疾病进展，2名患者死于副作用，其中一名为脑血管意外，另外一名患者死于呼吸衰竭，研究者认为这些患者的死亡原因与治疗无直接关联。