【1424】克唑替尼治疗失败ALK阳性患者的救星——新一代抑制剂色瑞替尼

克唑替尼自2011年被FDA批准用于ALK重排非小细胞肺癌患者已经6年有余，在既往的两项Ⅲ期研究（PROFILE 1007、1014）中，无论是经治还是初治的ALK阳性非小细胞肺癌患者，克唑替尼对比化疗均显示出了明显优势。与其他靶向治疗一样，大多数患者在接受克唑替尼治疗一段时间后，都会不可避免的面临耐药，针对克唑替尼的耐药，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、洛拉替尼等纷纷面世。色瑞替尼是新一代ALK激酶抑制剂，有研究显示色瑞替尼对ALK激酶的抑制能力要比克唑替尼强20倍，并且针对一些会导致克唑替尼耐药的ALK突变表型，色瑞替尼仍能发挥抑制作用。FDA及欧盟于2014年依据色瑞替尼1期及2期研究（ASCEND-1、2）结果，加速批准了色瑞替尼可以用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性患者。但在克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者中，尚无其他ALK抑制剂对比化疗的随机对照的Ⅲ期研究发布，本研究意在证明色瑞替尼针对经治的ALK阳性患者的抗肿瘤效果及安全性。

ASCEND-5研究于20个国家的99个中心招募患者，入组标准为18岁以上、体力评分0-2分、各器官功能符合研究标准的局部进展期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者，且接受过至少21天克唑替尼治疗出现进展、或接受过一到两轮化疗（至少一次接受过含铂方案的双药治疗）后进展。

患者在接受筛选时，需提供FDA批准的ALK FISH阳性结果，或提供肿瘤组织接受主办方的认定。在符合入组条件后，患者接受随机分配，以1:1的比例接受色瑞替尼750mg每日口服一次或化疗（培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75mg/m2每21天一次，由研究者决定选择哪一种化疗方案）直至疾病进展。患者在接受色瑞替尼治疗期间，允许其最多进行三次减量（每次可以降低每日剂量150mg），接受减量的患者不允许再次升量。本研究允许患者在接受化疗疾病进展（由独立评估委员会认定）后接受色瑞替尼治疗，总计有75名（69%）接受化疗后疾病进展的患者，后续接受了色瑞替尼治疗。尽管患者后续接受色瑞替尼的相关数据已经采集及记录，但将不做发表。

本研究的主要研究终点为无进展生存期（从患者接受随机开始到影像学证实的疾病进展，依据RECIST1.1标准，由独立评估委员会认定），次要研究终点还包括总生存期、疗效维持时间，疾病控制率，治疗起效的时间，颅内病灶有效率，颅内病灶控制率，颅内病灶疗效维持时间。关于本研究中颅内病灶的数据及讨论将另行发表。本研究的次要研究终点还包括安全性及患者生活质量。例如记录评估患者报告的治疗相关事件（PRO）。

在2013年6月至2015年11月期间，总计筛选了326名患者，231名患者纳入到本研究，其中115名患者随机到色瑞替尼组，116名患者随机分配到化疗组（其中40名接受培美曲塞，73名患者接受了多西他赛治疗，其余患者因故未能接受化疗）。在研究数据截止时，接受色瑞替尼的患者中有83名（72%）出现了疾病进展，接受化疗的患者中有89名（77%）出现了疾病进展，研究者观察两组的无进展生存期为6.7及1.6个月（HR 0.40， 95%CI 0.29-0.54），独立评估委员会观察的两组无进展生存期为5.4及1.6个月（HR 0.49， 95%CI 0.36-0.67）（详见表1，2）。两组总生存期并无显著差异，分别为18.1及20.1个月（HR 1.0， 95%CI 0.67-1.49），但由于两组分别有58%及57%的患者仍在存活，所以，本研究的生存数据尚不成熟。副作用方面，96%接受色瑞替尼及79%接受化疗的患者报告过治疗相关副作用。色瑞替尼组最常见副作用为腹泻、恶心及呕吐，化疗组最常见副作用为乏力，恶心及脱发。80%接受色瑞替尼的患者及38%接受化疗的患者的接受过减量处理。色瑞替尼组出现减量最常见的原因为谷丙转氨酶升高（32%），谷草转氨酶（23%），恶心（21%），呕吐（21%）及腹泻（17%）。化疗组出现减量最常见的原因为中性粒细胞减少（7%），乏力（6%）及白细胞减少（4%）（详见表3）。15名接受色瑞替尼及5名接受化疗的患者在治疗期间（从第一次治疗至最后一次治疗的30天内）出现死亡，15名接受色瑞替尼期间死亡的患者中，13名患者死于疾病进展，2名患者死于副作用，其中一名为脑血管意外，另外一名患者死于呼吸衰竭，研究者认为这些患者的死亡原因与治疗无直接关联。

在本研究中，针对ALK重排的经治非小细胞肺癌患者，色瑞替尼疗效优于化疗，尽管两组患者中，吸烟状态、种族等分组因素存在稍许不均衡状态，主要研究终点——无进展生存期存在显著优势。本研究色瑞替尼治疗经治ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效数据与既往的ASCEND-1、2研究结果一致。截止本研究数据截止时，尽管总生存数据并不成熟，在本次分析中，两组之间都在20个月左右，并无差别，当然也是由于很多接受化疗的患者都交叉到了色瑞替尼治疗组的原因。因为在既往的多西他赛或培美曲塞二线治疗非小细胞肺癌的研究中，患者的中位生存期很难超过10个月，所以色瑞替尼对ALK阳性患者的总生存可能会有很大的帮助。本研究中，色瑞替尼的副作用与既往的ASCEND-1、2研究报道一致，没有报道新的不良反应。总体来说，色瑞替尼组较化疗组更易出现治疗中断及减量，当然也是由于色瑞替尼的平均治疗时间要显著长于化疗治疗时间。而色瑞替尼的不良反应谱与其他的新一代ALK抑制剂有所不同。色瑞替尼初始推荐剂量阶段时，消化道反应及转氨酶升高较为常见，主要为1-2级，经过对症支持治疗或调整记录、停药后较易缓解。尽管色瑞替尼组消化道反应发生概率较高，但从患者报告的不良事件（PRO）中看，色瑞替尼组患者的生活质量优于化疗组，原因可能是在于色瑞替尼较化疗可以显著延长直至疾病恶化的时间，并可以改善例如疼痛、咳嗽、气短等症状评分。

本研究的主要意义在于证实当ALK重排非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后，选择色瑞替尼要优于化疗，艾乐替尼及布加替尼的类似研究仍处在Ⅰ、Ⅱ期当中，所以，类似研究尚无Ⅲ期随机研究报道。而色瑞替尼对比化疗治疗初治ALK阳性非小细胞肺癌的Ⅲ期研究（ASCEND-4）的成功，也为本研究中色瑞替尼对比化疗的优势提供了更多的证据。而更多的新一代ALK激酶抑制剂并不仅仅着眼于一线治疗失败的患者群体，而是将适应症放在的一线治疗人群，例如艾乐替尼、布加替尼及Ensartinib（X-396）一线对比克唑替尼的研究正在进行当中，这些研究结果将为ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗提供更为优化的方案。本研究提示当ALK阳性非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗出现耐药时，选用更强力的ALK激酶抑制剂，色瑞替尼要优于化疗。

自克唑替尼面世以来，ALK重排非小细胞肺癌的临床研究结果均以克唑替尼完胜化疗而终，所以无论是初治还是经治的ALK患者治疗均以克唑替尼为主。其实在克唑替尼之后，又有许多新一代ALK激酶抑制剂面世，但尚无Ⅲ期研究证实在克唑替尼耐药后，新一代ALK激酶抑制剂可以优于传统化疗。色瑞替尼为更强力的ALK激酶抑制剂，在本研究中可以为克唑替尼耐药的患者带来比化疗更有优势的无进展生存期，确定了其在ALK阳性二线治疗的地位。尽管本研究两组总生存并无差异，但主要原因可能在于接受化疗的患者有一部分后续交叉到了色瑞替尼组接受治疗，所以本研究两组患者的总生存均达到了20个月，显著长于既往单独接受化疗的患者生存长度。但需要注意的是，本研究中色瑞替尼的三级不良反应显著高于化疗，需要在后续临床实践中加以重视。ALK阳性群体目前有多种药物的二线及一线研究正在进行当中，而色瑞替尼是首次可以在Ⅲ期研究中证明的其他ALK激酶抑制剂耐药后，仍优于化疗的ALK抑制剂。期待接下来诸多新一代ALK抑制剂可以进一步优化ALK人群的治疗策略，有望将大多数ALK重排非小细胞肺癌患者的总生存期延长到5年甚至10年。这样肺癌也可以是慢性病了，而ALK事业正处于上升期，不是么？