2024年11月8日，美国细胞出版社旗舰期刊《医学》在线发表
复旦大学附属肿瘤医院吴怀亮①、龚悦①✉、凌云霄、邬思雨、吉芃、赵谦、何李华、邵志敏、江一舟✉、柳光宇✉
等学者的研究报告，首次发现关键代谢酶
二氢二醇脱氢酶（DHDH）
与三阴性乳腺癌“冷肿瘤”微环境形成密切相关，并发现DHDH可以通过介导
右旋木糖
代谢促进三阴性乳腺癌免疫逃逸，提出
外源补充右旋木糖
联合
免疫检查点抑制剂
可以作为DHDH高表达三阴性乳腺癌潜在的治疗策略。
众所周知，地球生物体内天然
氨基酸
均为
左旋
、天然
糖类
均为
右旋
，
木糖
亦不例外。因此，以下将将
右旋木糖
简称为
木糖
。
该单中心回顾研究利用前期建立的三阴性乳腺癌多组学队列，对
465例
三阴性乳腺癌患者的代谢基因进行分析，筛选出显著高表达于三阴性乳腺癌免疫沙漠型及显著低表达于免疫炎症型的DHDH。DHDH主要介导的代谢反应包括
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）依赖性芳香烃
氧化为相应的
邻苯二酚
和
木糖
转化为
木糖-1,5-内酯
。体内外实验发现DHDH促进三阴性乳腺癌的生长并依赖免疫微环境
CD8阳性T细胞
，并且一系列生物信息学分析鉴定到DHDH的下游蛋白
PSMB9
。免疫蛋白酶体
PSMB9
可影响抗原降解及下游免疫反应的激活，该研究发现过表达DHDH可显著抑制
PSMB9
的表达及免疫浸润。
进一步机制研究提示，DHDH介导免疫逃逸依赖于其代谢酶活性。非靶向代谢物检测和木糖检测提示，
木糖缺乏
可能是DHDH高表达冷肿瘤表型的原因。该研究进一步揭示外源补充木糖可显著促进下游
PSMB9
的表达，并进一步提高三阴性乳腺癌免疫浸润及增敏DHDH高表达三阴性乳腺癌
免疫检查点抑制剂
疗效。此外，三阴性乳腺癌患者的临床标本分析提示尿液木糖水平与肿瘤CD8表达呈显著正相关。
因
此，该研究结果表明，
补充木糖
或者
富含木糖的膳食模式
联合
免疫治疗
有望为
DHDH高表达的三阴性乳腺癌“冷肿瘤”
提供新的临床治疗策略，故有必要进一步开展前瞻临床研究进行验证。
木糖为白色细针状结晶或结晶性粉末，可溶于水和温热乙醇，不溶于乙醚，有还原性、右旋光性和变旋现象，略有特殊气味和爽口甜味，甜味相当于蔗糖的0.4倍。木糖广泛存在于各种植物中，可从白桦、覆盆子、玉米、燕麦壳等植物原料中提取，目前主要产自中国。木糖以多糖的形式天然存在于植物，可以从黑木耳或农产品废弃物（如棉桃的外皮，玉米的秸秆、穗轴）提取，通常以草木类、种子壳、木材等多缩木糖含量高的植物作为原料，与硫酸或盐酸进行加水分解，使木材中属半纤维素的木聚糖水解成木糖，然后用酵母发酵以除去葡萄糖，再精制浓缩而成。人体无法消化和利用木糖，木糖不能被消化酶分解，而是直接经空肠黏膜吸收，不在体内代谢，直接从肾排出，因此被用作无热量的甜味剂，以满足糖尿病患者和爱吃甜食却又担心发胖者的需求。医学上的木糖吸收试验就是通过测定患者在空腹口服木糖5小时后尿内的木糖排出量而反映出患者的小肠吸收功能。将木糖催化氢化还原后就得到木糖醇，木糖醇用作甜味剂，用途更加广泛，不过目前尚不明确木糖醇能否促进三阴性乳腺癌免疫疗效。
Med. 2024 Nov 8. IF: 12.8
DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer.
Huai-liang Wu, Yue Gong, Yun-xiao Ling, Si-yu Wu, Peng Ji, Qian Zhao, Li-Hua He, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang, Guang-yu Liu.
Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China.
CONTEXT AND SIGNIFICANCE
: Triple-negative breast cancer (TNBC) exhibits resistance to immunotherapy due to its heterogeneous metabolic characteristics. Deciphering the metabolic mechanisms regulating anticancer immunity will provide new insights into therapeutic strategies for TNBC. Wu et al. performed bioinformatics analysis using FUSCC TNBC multi-omics data and identified a key metabolic enzyme, dihydrodiol dehydrogenase (DHDH), which is correlated with low immune infiltration. They found that D-xylose supplementation in vivo promoted CD8+ T cell infiltration and the expression of cytotoxic markers and increased the sensitivity of DHDH-overexpressing tumors to immunotherapy. Therefore, these findings may provide theoretical support for incorporating D-xylose or a xylose-rich diet alongside immunotherapy in TNBC patients with high DHDH expression.
HIGHLIGHTS
