【编者按】日前，肺癌多学科头脑风暴第三季在合肥召开！会中山东省肿瘤医院张品良教授、镇江一院王剑教授针对TKI致肝毒性研究进行了分享与探讨。南华大学附属第二医院谭小武教授主持讨论环节，沈文香教授、董宇超教授、叶树成教授、汪萤教授共同参与讨论。
学术议题
埃克替尼治疗晚期NSCLC
伴肝功能不全患者的安全性研究
张品良教授在报告中指出，EGFR-TKI相比于传统化疗不良反应更小，安全性更高。药物引起的较为常见的不良反应包括皮疹、腹泻、乏力，而EGFR-TKI所致的肝损伤却一直未引起广泛关注。有研究者在TKI 药物治疗晚期NSCLC患者的3269 篇文章中筛选有对照组的12个研究进行Meta 分析。服用EGFR-TKI致使患者肝毒性风险大大增加，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及总胆红素（TB）的异常升高。应用EGFR-TKI后所有级别和3级及以上肝毒性风险的发生率分别增加了2倍和4倍。也有很多相关研究发现，EGFR-TKI导致了肝损。所以EGFR-TKI导致的肝损伤问题不容忽视。
埃克替尼治疗晚期NSCLC伴肝功能不全患者的一项安全性研究发现，入组的所有肝功能不全患者中，至少发生一个AE为15例，但ADR仅有7例，而且均为Ⅰ~Ⅱ级；全组未发现Ⅲ级及以上ADR。初步结果表明，埃克替尼用于治疗伴有轻至中度肝功能损害的晚期NSCLCs仍然是安全的。埃克替尼与吉非替尼/厄洛替尼治疗的肝损程度不同，可能的原因有2点：①代谢酶不同，埃克替尼主要通过CYP3A4、CYP2C19两个酶代谢，而后二者主要是通过CYP3A4代谢；②埃克替尼在中国人群中的29个代谢产物中，最主要的5个分别是M20、M23、M24、M25和M26。而肝损的发生原因可能和M20和M23的浓度相关。对于EGFR-TKI的肝损伤机制尚在研究之中，我们期待更进一步的研究结果。
TKI致肝毒性后的临床策略
王剑教授在报告中分享了一位患者病例，该患者经历了三个阶段的治疗，包括吉非替尼治疗，化疗和射频消融术共同治疗以及埃克替尼治疗。病历显示在埃克替尼治疗阶段，患者毒副作用最小，肝功能异常后停药并予以保肝治疗，而后恢复正常，仍可继续服用埃克替尼。前期治疗时，服用吉非替尼半年有余，疗效达究PR，但服药1月余即出现III级血清转氨酶升高，停药后2周余迅速恢复正常，提示为吉非替尼导致的药物性肝损害。再次用药，同时加用还原性谷胱甘肽护肝，患者耐受性尚可。3月后逐渐出现轻、中度肝损害，降低剂量2周后仍未见缓解而予以停药。停药两月后AST、ALT仍未完全恢复；PD后选用GP方案化疗，4程化疗期间，肝功能逐渐恢复正常，肿瘤控制良好;肺肿物射频消融后埃克替尼标准剂量服用5月余，未见肝毒性，肿瘤疗效评价为SD；自2015-04至2016-09，治疗过程长达17个月，患者总体耐受性良好，体力状况保持在0-1分。
由此病例可以看出，吉非替尼导致肝毒性后可根据损伤程度采用停药、减量、换用其它类型EGFR-TKI如厄罗替尼、埃克替尼等策略应对，GP方案化疗及局部消融治疗也可以作为替代方案赢得肝功能恢复时间。本案例中并无病毒性肝炎及其他肝病病史，由吉非替尼导致的第一次肝损害迅速恢复，第二次则恢复缓慢。如何预测重症肝衰竭的发生，是值得我们继续思考、探索的问题。
议题讨论
南华大学附属第二医院谭小武教授：肺癌患者使用TKI药物，出现转氨酶升高，是否要选择停药？停药是否会影响疾病的后续进展？
昆山第一人民医院沈文香教授：TKI药物的副作用远小于传统化疗药物，但肝损伤也不能忽视。临床实践显示，厄洛替尼带来的肝损伤是最大的，埃克替尼肝损伤最低，主要原因是埃克替尼的药物闭环不同。
安徽省立医院汪萤教授：除了药物治疗会导致肝损伤之外，患者如果患有慢性肝脏疾病，或者曾有饮酒史，导致肝脏储备较差，也会在用药之后引发肝损伤。所以关注病人的疾病史对于判断肝损伤的发生原因十分重要。此外，部分患者在治疗中会使用其他治疗方式进行辅助治疗，也会增加肝损伤的概率。
上海长海医院董宇超教授：目前临床中，由于肝损伤导致停药的患者很少，但我们也不能忽视药物导致肝损伤的存在，在进行药物选择时，也应该把肝脏的损害作为重要指标进行评价。是否是由药物引发的肝损伤，应当选择合适的标准，不能简单的以转氨酶升高作为依据。
济宁医学院附属医院叶书成教授：患者体质不同，导致出现的肝损伤症状也不相同，部分患者短时间内转氨酶升高明显，也有患者体内转氨酶缓慢增长。基于目前国内医疗环境的考虑，本着对患者负责的态度，我认为应当停药。同时，目前针对肺癌的治疗手段多种多样，联合治疗是一个值得进一步研究的方向，而联合治疗中的药物选择变得愈加谨慎，因为不同药物间的合作治疗可能引发更大的副反应。因此，我们对于药物的安全性探究是不能止步的，同时也期待更好更安全的中国原研药物出现。
南华大学附属第二医院谭小武教授：生存是患者的基本权利，医生为患者进行治疗也是为了提升生存质量，延长生存时间。医生用药的基本原则是安全、有效、经济，现阶段靶向治疗药物中，副作用最小的是埃克替尼。当患者存在肝损伤隐患时，我们应当首选埃克替尼进行治疗。肺癌的治疗本就是多学科的治疗，希望大家能更多的交流学习，为肺癌的治疗输出更多的优质方案！
