乳腺癌异质性显著，在发病年龄、临床特征、肿瘤分子分型、恶性程度及预后等方面差异较大。同一疗法可能在早期疗效显著，但随着时间推移，肿瘤可能出现耐药或进展。在技术不断发展的当下，各药企采用不同研发策略破题。
近日，行业媒体LABIOTECH公布2024年推进乳腺癌新疗法的8家企业，哪些前沿进展值得关注？
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是近年来汇聚众多研发热情的前沿技术之一。其为一种新型药物发现和开发技术，利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平，发挥治疗疾病的作用。
在这一赛道，由首次提出“PROTAC”概念的耶鲁大学教授Craig Crews成立的生物科技企业Arvinas值得关注。公司推进较快的管线是治疗ER阳性乳腺癌的ARV-471。这是一种口服的PROTAC药物，目前正处于临床试验Ⅱ期。
今年5月，Arvinas公司和辉瑞公布了ARV-471与Ibrance联用的Ⅰb期试验积极数据，该试验入组患者为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，既往接受过中位4线治疗。该次数据是去年12月公布数据的额外6个月随访数据更新。分析显示，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为41.9%，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，显示出ARV-471联合Ibrance治疗乳腺癌的潜力。
除PROTAC技术外，溶瘤病毒疗法也是近年来取得突破的前沿疗法。该疗法是基因工程或天然存在的病毒通过选择性地感染肿瘤细胞，造成肿瘤细胞裂解并刺激机体产生特异性肿瘤免疫反应，而不会对周围组织造成损害。
Oncolytics公司是一家处于临床阶段的生物科技公司，专门研发治疗癌症尤其是乳腺癌的免疫疗法溶瘤病毒产品。其主要候选药物是pelareorep，此为静脉注射的溶瘤病毒疗法。
其为未经基因修饰的非致病性的呼肠孤病毒，与paclitaxel结合治疗HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的BRACELET-1研究处于Ⅱ期试验，中期结果显示总缓解率和PFS都有明显的改善。
作为mRNA巨头，BioNtech公司正在传染病领域外探索更多业绩增长点，肿瘤学是其瞄准的重要赛道之一。其治疗乳腺癌的主要候选药物之一是从映恩生物引进的ADC药物BNT323，靶向HR阳性和HER2低表达转移性乳腺癌。该药已获得FDA突破性疗法认定。2024年初BNT323的Ⅲ期注册研究完成首例患者给药。
BioNTech在乳腺癌治疗领域的另一项资产BNT326/YL202，于2024年8月被FDA解除了Ⅰ期试验的部分临床暂停。
除HER2靶点外，与其出自同源家族的HER3靶点也是业界关注重点，目前尚无专门针对HER3的靶向治疗药物获批进入市场，但相关药企围绕其已达成超百亿美元的合作。
Hummingbird Bioscience是一家处于临床阶段的生物科技公司，正探索设计精准生物治疗的新方式，重点关注癌症和自身免疫疾病先前难开发的生物靶点。其主要候选药物HMBD-001是一种单克隆抗体，专门设计靶向HER3。该药处于用于治疗HER3阳性癌症的临床试验的Ⅰ/Ⅱ期。
Carrick Therapeutics公司专门研发癌症疗法，包括乳腺癌。该公司专注于靶向可以刺激侵袭性和耐药性癌症的关键机制，主要候选药物是samuraciclib（CT7001），是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂。
该药正处于Ⅱb期临床试验。另一项研究CT7001与fulvestrant联用治疗对CDK4/6抑制剂有耐药性的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者疗效的试验处于Ⅱ期。
最近，Carrick公司与Arvinas公司和辉瑞合作，研究CT7001和ARV-471组合治疗ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果。
Relay Therapeutics公司致力于通过集成计算技术实现精准医疗。其主要乳腺癌治疗候选药物是RLY-2068，是首个针对磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα），具有突变体和异构体选择性的别构抑制剂。
2024年9月，Relay公司报告了RLY-2068的Ⅱ期试验中期数据，表明在RLY-2068与fulvestrant联合治疗患有PI3Kα突变、HR阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者过程中，表现出具有临床意义的PFS，中期PFS为9.2个月。公司计划2025年开启Ⅲ期临床试验。
除了研究上述两者的结合作用，它们与诺华的CDK4/6抑制剂ribociclib的三联疗法也有望在2024年底启动临床试验。公司还宣布与辉瑞合作开展临床试验。
Context Therapeutics公司也专注于研究乳腺癌。主要候选药物是onapristone缓释药物（ONA-XR），是一种口服、选择性孕激素受体（PR）拮抗剂。
ONA-XR目前有多项试验：与其他疗法联合治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的研究处于Ⅱ期；与elacestrant组合治疗晚期或转移性ER阳性、PR阳性、HER2阴性乳腺癌的研究处于试验Ⅰ/Ⅱ期。
Olema制药公司致力于为女性癌症研发靶向疗法，主要候选药物是OP-1250，是一种具有完全ER拮抗剂（CERAN）和选择性ER降解剂（SERD）双重活性的口服小分子药物，已获FDA授予的快速通道资格。
OP-1250正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2023年5月，Olema公司公布了积极的中期临床数据：该药在患有复发性、局部晚期或者转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中表现出良好的药代动力学、耐受性和初步抗肿瘤活性。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，Olema公司更新更多数据，展示其作为单一疗法和与其他药物联用治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌的潜力。
不同亚型疗法待破局
将近75%的乳腺癌是雌激素受体呈阳性表达（ER+），这意味着肿瘤细胞依赖着雌激素生长。孕激素受体（PR）阳性通常与ER共同表达。这类癌症统称为激素受体阳性（HR+），通常采用激素治疗。
大约25%的乳腺癌过度表达人表皮生长因子受体2（HER2），这是一种促进侵袭性肿瘤生长的蛋白质。HER2阳性（HER2+）癌症对HER2靶向治疗反应良好。
乳腺癌的亚型通常是根据HR状态为阳性（HR+）或阴性（HR-），以及HER2状态为阳性（HER2+）或阴性（HER2-）的组合进行分类，因此分子分型是制定有效的个性化治疗的关键。
多年来，乳腺癌治疗有了极大进展，出现不少创新药物：治疗HER2阳性乳腺癌的罗氏抗体药物偶联物（ADC）Enhertu；治疗HR+、HER2阴性晚期乳腺癌的辉瑞CDK4/6抑制剂Ibrance……
尽管取得了上述成果，巨大的挑战仍在前方。内分泌治疗、靶向疗法和化疗的耐药性，仍然影响着许多患者的长期疗效。此外，三阴性乳腺癌（TBBC）由于缺乏激素或者HER2靶点，目前治疗需求仍旧远远未得到满足，使得该病成为一种更具侵袭性且难以治疗的亚型。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第91期
版式编辑：香草
