破解经皮给药系统临床试验的复杂挑战，法规要求和设计要点何在？

经皮给药的临床试验设计需要综合考虑多种因素，包括皮肤和药物的特性、给药系统的复杂性、技术难度、法规要求、患者依从性、安全性评价以及多学科交叉的复杂性等。所以需要对临床试验方案进行精心设计、并制定严格的标准操作规程并发挥专业的技术团队的作用。

近日，在南京举办的 中国医药全产业链新资源大会 上，透皮技术研发与应用创新合作大会专场聚集了一众行业知名专家代表，共同深入探讨透皮制剂全产业链的机遇与挑战。 汕头大学医学院第一附属医院机构副主任、Ⅰ期病房主任刘亚利教授为大家带来了题为《经皮给药系统临床试验的法规要求和设计要点》的主题演讲。

刘亚利教授为原湖南省肿瘤医院机构创始人，机构副主任、Ⅰ期病房主任。中国医药教育协会药物创新研发临床评价分会副主任委员，中国CSCO两届执行委员、国家首批GCP核查专家。刘教授在医院工作26年、企业工作十余年，并拥有CDE工作经验。

以下为刘亚利教授演讲要点：

透皮给药系统局部给药全身起效或局部给药局部起效，透皮给药如今已成为继口服、注射给药后的第三大给药方式。透皮给药有很多优势，例如：避免肝脏首过作用及胃肠因素干扰（pH、食物、酶），提高疗效 ；避免药物对胃肠道的副作用；长时间维持恒定的血药浓度（避免峰谷） ；因半衰期短必须多次给药时、减少给药次数，改善用药依从性；出现副作用后可随时中断用药（撕去即可）。

但皮肤制剂也有一些局限性，例如：很多药物难以足够量的透过这个屏障；不适于开发为经皮给药的药物有，剂量大(≯5mg)或对皮肤有刺激的药物；个体差异和给药部位差异较大；药物的分子量、极性、熔点均影响药物的透皮吸收的药物。

从疾病的角度看 ：目前在全球疾病药物分类中，有2000多种治疗皮肤病的药物，这些药物70%都是外用药物，所以药企在立项时更应该从疾病的角度出发深入了解发病机制。 现在出现了同一适应症有多款药物竞争的内卷态势，但很多疾病依然无药可用，药企更应该看重当前未被满足的临床需求，皮肤的病的治疗中， 以外用制剂为主，70%的药物治疗是依靠外用制剂。

除了皮肤疾病外，给药依从性差的，例如儿科用药、老年人的病人也有很大的临床需求。另外介于治疗和医美的产品：头屑、头痒、头油的产品存在巨大的临床需求。

透皮制剂在临床上的应用注意事项，贯穿在立项、方案设计、临床操作的全过程。

首先， 透皮贴剂BE的设计理念和其他普通药物一样，但给药部位是皮肤。 一次对受试者给药部位的皮肤有诸多要求和标准，包括毛发是否过多，是否有疤痕、纹身，贴剂的持续时长在多久以内等。

另外， 黏附力试验可以和BE同步进行。 但两个试验的样本量可能不同，黏附力试验的样本量通常大于BE试验。黏附力作为一个整体评分，是评估贴剂疗效的主要指标之一。在整个研究试验期间， 不应对贴剂进行覆盖或加固。受试者的日常活动不应受到限制，贴剂在试验过程中脱落后不能重新贴上。

此外， 在透皮贴剂的临床试验中，除了关注药物生物等效性和黏附力外，还需要对贴剂可能导致的皮肤刺激和致敏性进行评估。 真正的刺激性试验需要连续贴敷21天，以评估皮肤对贴剂的长期反应。致敏性试验实在在连续贴敷21天后，需要间隔2周，随后进行48小时的挑战期。FDA刺激性和致敏性试验的指南中对于某些药物除了阳性对照组，还可能需要没有活性的成分的贴剂作为安慰剂对照，以满足特定的研究要求。剂量的选择可能与BE试验相同的剂量，可能需要调整剂量（如减半或四分之一）。虽然这些评估在国内法规还没有要求，但为了全面了解贴剂的疗效和安全性，刘教授仍然建议在临床试验中进行。

刘教授强调，由于皮肤出汗等因素会影响贴剂的吸收，要注意环境温湿度。

在经皮给药系统临床试验注册法规中，美国FDA颁布的法规指南值得关注和学习。 FDA对透皮给药系统临床试验的要求药企要进行的临床试验分为三类：生物等效试验、黏附性试验和皮肤刺激性和致敏性试验。 其中有部分药物的生物等效以临床随机对照试验为终点指标。此外，黏附性研究可以和生物等效性试验或皮肤刺激和致敏性试验同时进行，但无论做哪一种联合，黏附性评价是透皮贴剂临床研究的必需评价的指标。

据刘教授介绍，目前为止，美国上市的经皮药物分为300余种，其中28个针对贴剂与贴膏的生物等效性试验的指导原则（包括22个品种），其中23个透皮贴剂和3个局部贴剂的指南均采用以药代动力学为终点的生物等效性试验，另外2个局部贴剂（辣椒素、双氯芬酸依泊胺）开展的临床终点的生物等效性试验，双氯芬酸依泊胺贴剂还需开展以药代动力学为终点的生物等效性试验以确认其安全性。

在国内，针对经皮给药药学的指南《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则》已经发布， 仿制药外用真溶液型：如辅料种类（Q1）和用量（Q2）均一致；且至少三批仿制药关键质量属性（CQAs） 达到一致，可提出豁免临床试验的申请。混悬型溶液剂、半固体制剂（如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）：如果Q1、Q2和Q3一致，可根据具体品种的生物等效性指南开展研究，如提出豁免，应说明理由并提供证据。药学研究技术公认，Q1和Q2仍难以完全一致，但Q3一致，应开展临床等效性试验以证明仿制药与参比制剂之间的临床等效性。

《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》也已经发布 ，而国内药企申报的产品很多都是这一类产品，这类仿制药大多需要通过随机对照临床试验来证明与参比制剂的生物等效性，这意味着药企将在临床试验中承担更重的负担。在全球，行业正在进行更深入且广泛的探索局部经皮给药局部起效的PK的方法，以求克服这一困难。

刘教授补充道，临床注册试验需要遵循的法规至关重要。国内外已经颁布过不少相关法规，其中，美国的更为健全，拥有许多个药的临床指南，药企在研发和立项时更需要参考国外的指南。

透皮给药的改良新药需要遵循新药开发的一般思路外，应考虑局部给药制剂的剂量与浓度和给药面积的关系，以及局部给药后药物在局部的吸收和分布，不同浓度、不同给药面积下的局部和全身暴露情况 。

改良型新药在立项时需要具有明显临床优势，例如显著提高局部疗效；显著降低不良反应或用药的相关风险，或者显著提高患者用药的依从性。以美国在改良性透皮贴剂的临床优势为例，芬太尼的透皮贴剂形式是一种改良型新药，它相比口服形式可以减少不良反应，提供长效的镇痛效果，并且维持较长时间的作用，这些都是其临床优势。

目前，在行业找不到真正的源头创新时，多多关注改良型新药，特别是改良型新药改变适应症时，需要做全面的临床试验。比如多奈哌齐口服制剂改良为透皮制剂用于治疗阿尔兹海默病，选取了新的治疗适应症后，Ⅱ期和Ⅲ期临床依然不可避免。但值得关注的是，这款药在Ⅰ期时就做了很多的桥接试验，因此，也大家带来了很多启发，Ⅰ期如果能做好其实可以免掉很多临床，加速药物研发进程。

如今，材料、技术的创新为透皮制剂研发带来了很更多可行性，也期待未来透皮技术能够持续为患者带来更好的治疗选择。