全球老龄化进程的加剧，使人们对阿尔茨海默病（AD）不再陌生。AD属于神经退行性疾病的一种，严重影响大脑思维、认知与记忆功能，对家庭和社会产生了深远和严重的负担。上海交通大学联合多家权威机构的专家学者共同编撰的《中国阿尔茨海默病报告2024》指出，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数为16990827例（将近1700万），患病率、死亡率略高于全球平均水平，且随着年龄增加不断上升。阿尔茨海默病的精准诊断和治疗是当前衰老研究的重要领域。目前临床上已有AD患者的常规CSF的β淀粉样蛋白（Aβ）、总蛋白（T-tau）和磷酸化蛋白（P-tau）检测。FDA已批准两款靶向Aβ单抗药物用于治疗早期阿尔茨海默病患者。但是靶向Tau的药物尚未获批。SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）提供包括Tau-441及其突变体在内的多种优质重组Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白，全力支持Tau蛋白在神经退行性疾病中的研究。
一，AD与蛋白聚集体
众所周知，在阿尔茨海默病患者的大脑神经元中，存在两种错误折叠并聚集的蛋白质：β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。这两种蛋白聚集体是AD患者诊断标志物，同时也被认为是推动AD发展的关键凶手，因此靶向清除这些蛋白是AD治疗开发的重要策略。FDA先后与2023年和2024年7月批准2款治疗的单抗药物：仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab），靶向Aβ。单抗能够减少大脑中的淀粉样β斑块，进而减缓患者认知能力的减退，延缓幅度达到25%至35%。药物虽然无法治愈AD，但能够减缓疾病进程，提高患者的生活质量。高度磷酸化的Tau蛋白（p-tau）组成的神经纤维缠结是AD的标志性病理之一。Tau蛋白缠结主要形成与神经细胞内，治疗性抗体难以进入细胞内。而其他靶向细胞内Tau蛋白的策略，如反义寡核苷酸（ASO），在早期临床试验中有效减少细胞内Tau蛋白，但是它们作用于大脑内所有的Tau蛋白，会清除健康的Tau。Tau蛋白发挥稳定微管的作用，是神经元发挥功能必不可少的。近期的研究还发现，Tau蛋白是阻止AD发生的关键成分，可有效帮助神经胶质细胞清除毒性的脂质，减少对神经元的损伤。只有当Tau蛋白发生异常磷酸化，不断聚集并形成纤维缠结时，才会成为生成AD的“凶手”。
二，新型特洛伊木马疗法：特异清除Tau蛋白缠结
日前剑桥大学的研究人员接连在Cell和Science发表文章，开发了两种利用TRIM21蛋白精准清除Tau蛋白聚集体的AD新疗法。
1）捕获Tau蛋白聚集体的工具—TRIM21
两篇文章所提到的靶向Tau聚集体的新技术均利用了TRIM21蛋白，此蛋白在2010年由 MRC LMB 的Leo James博士实验室发现，最初研究表明其在免疫系统应对病毒入侵过程中发挥重要作用。当病毒入侵机体后，在细胞外机体产生的抗体与病毒结合。这些结合了抗体的病毒进入细胞时，会被TRIM21识别并标记为垃圾，进而被细胞内蛋白酶体消灭。2023年该团队在Science发文，利用TRIM21蛋白的独特优势，可以用于破坏与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白聚集物。即将结合病毒的抗体替换为结合Tau蛋白的抗体，TRIM21被重新定向，从而使Tau蛋白聚集体被蛋白酶体破坏。值得一提的是，TRIM21蛋白的“RING”结构域，只有当两个或更多TRIM21蛋白质聚集在一起时才会被激活。因此，只有当TRIM21蛋白质与相邻的聚集Tau蛋白质结合时，才会激活并标记以供破坏。基于此，特洛伊木马疗法被提出并验证。
2）两种靶向Tau蛋白的特洛伊木马疗法
Science报道新型RING-nanobody疗法，将结合Tau蛋白的纳米抗体与TRIM21-RING融合，当Tau蛋白形成聚集体时，TRIM21-RING被激活，从而诱导聚集体降解。Cell报道新型RING-Bait疗法，将TRIM21-RING与Tau蛋白本身相连接。连接RING的Tau蛋白充当诱饵，蛋白聚集体将其纳入，TRIM21的RING也随之被纳入。一旦向聚集体中添加多个“RING-Bait”，它们就会被激活，导致整个聚集体被破坏。研究人员认为Tau蛋白聚集体隐藏在脑细胞内，很难被降解。基于TRIM21的新疗法可以直接在细胞内递送，因此可以降解Tau蛋白聚集体，还不影响健康的Tau蛋白。
RING-Bait治疗后13小时，细胞内的Tau蛋白聚集体显著减少
在Tau蛋白疾病的小鼠模型中，接受RING-Bait疗法后，它们的神经退行性疾病症状进展减缓，运动功能得到显著改善。治疗组小鼠的步态得到了显著改善（下图橙色），而安慰剂组小鼠保持了较差的步态（下图紫色）。
三、助力攻克AD等神经疾病
特洛伊木马疗法的提出为AD等神经疾病的治疗研究提供了新的方向和希望。高效清除磷酸化的Tau蛋白是研究阿尔茨海默症治疗策略的关键，未来仍需要科研人员的不断探索，全面攻克AD等神经疾病。SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）已成功开发Tau-441及其突变体的多种优质重组蛋白和磷酸化Tau蛋白，助力多个实验室进行AD检测和治疗技术的开发。比如助力瑞典隆德大学Kaj Blennow、Oskar Hansson及其团队十多项研究论文。SignalChem Biotech是全球激酶蛋白重要供应商，专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品。SignalChem Biotech已成功开发1100多种具有生物活性的激酶蛋白，覆盖90%以上的人类激酶组，其中包括400多种临床相关的激酶突变体。
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参考文献：
1.王刚等. 中国阿尔茨海默病报告2024. 诊断学理论与实践, 2024, 23(03): 219-256.
2. Miller LVC, et al. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function. Cell. 2024. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.024.
3. Benn J, et al. Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders. Science. 2024. doi: 10.1126/science.adp5186.
4. Mukadam AS, et al. Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models. Science. 2023. doi: 10.1126/science.abn1366.
