中国医学科学院肿瘤医院李宁院长丨药物创新到底难在哪！

在肿瘤学界打开精准医疗大门的 EGFR·TKI药物吉非替尼·易瑞沙，这是AZ的一个创新性药物，在研发过程中一波三折。吉非替尼通过II期研究加速获批用于治疗所有含铂化疗失败后的非小细胞肺癌患者，，但做确证性临床研究时，吉非替尼组却并显示生存优势，也因此撤市。。但是亚组分析发现这个药物对于一部分患者（亚裔、不吸烟、女性患者）确实有效，随后的研究发现吉非替尼仅适用于EGFR突变人群，而在上述人群中EGFR突变的发生率更高，其后吉非替尼又进行了几次大规模临床试验明确证实了上述结论得以在美国、欧盟再次上市。目前也是各大指南推荐的EGFR敏感突变患者的标准一线治疗用药。

2023年FDA召开了一次会议，公开宣布在血液肿瘤中，PI3K抑制剂已经不再接受单臂优先审评上市。这一类药物在惰性淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤中取得了缩小肿瘤的良好效果，ORR、PFS显著提高，但是在总生存时间这个结果甚至劣于安慰剂。试验组的OS受损，即药物虽然可以缩小肿瘤，但却可能引起比较严重的副作用。特别是在很惰性的、老年人患者中，副作用的危害可能会大于肿瘤缩小带来的优势。

2023年ODAC会议把一项PARP抑制剂奥拉帕利一线联合治疗前列腺癌的临床试验重新拿出来，这项研究当时做全人群得到了很好的PFS和OS等结果，包括相关论文也发表在新英格兰上。FDA这次把每个患者的数据拿出来进行分析，把纳入的所有人群分成了Brca突变组、Brca未突变组、Brca状态不明三组，发现仅Brca突变组患者获益，而绝大多数没有 Brca突变这部分人群，其效果与安慰剂一样。最后FDA对于没有科学基础依据的这一部分患者人群，拒绝了这个药物的适应症获批，而是仅批准了Brca突变这一部分人群的适应症。

索托拉西布（AMG510）是一个划时代的药物，打破了Kras 40年不可成药位点的魔咒。这个概念发布以来就受到万众瞩目，一期、二期临床都进入了新英格兰，这个药物还获得了FDA的4个加速通道（加速批准，突破性疗法认定，快速通道资格，优先审评资格）。虽然科学上无可置疑，但对于研究方法，认为优先审评之后，确证性临床研究没有设盲法，导致入组之前20%左右的患者脱落，产生了随机偏移。另外对于PFS评估，研究者评估的PFS明显偏袒试验组。并导致部分影像学重新阅片，最后ODAC会议以2票赞成，10票反对，拒绝此药上市，要求重新做确证性临床研究。

和黄在索凡替尼这个药物的上市进程中，与FDA的沟通非常规范，具体见图5。这个药物的两个适应症（非一线NET神经内分泌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤）都获得了很好的结果。在美国上市之前，也去美国做了桥接试验。一个Ia计量递增和Ib计量拓展也获得了相同的结果，可以说能做的几乎都做到了。FDA评估了两项单一国家的研究对美国患者和美国医疗实践的适用性，由于COVID-19流行导致的赴华检查和进入权利影响，要求开展包括美国人群的MRCT，以更好代表美国患者人群特点，并符合美国当前诊疗。之前有PD-1就成功了，所以说按照以前有的规则去做一款创新药时，这条路不一定可以走通。