Nature：肿瘤来源外泌体诱发肝功能紊乱

癌症不仅会改变转移靶器官的功能，还会改变其他多个器官的功能。本研究显示，在小鼠模型以及存在 肝外转移 的患者中，炎症、脂肪肝和代谢失调是系统性受累肝脏的标志性特征。我们发现肿瘤源性细胞外囊泡和颗粒（EVPs）是癌症诱导肝脏重编程的关键介质，通过耗竭Rab27a减少肿瘤EVP分泌能够逆转这一过程。所有EVP亚群，包括外泌体和主要是外泌体样颗粒，均能扰乱肝脏功能。肿瘤EVP所携带的脂肪酸——尤其是棕榈酸——诱导库普弗细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF），从而营造出促炎微环境，抑制脂肪酸代谢和氧化磷酸化，并促进脂肪肝形成。值得注意的是，库普弗细胞的消减或TNF阻断显著减少了肿瘤诱导的脂肪肝生成。肿瘤植入或预先用肿瘤EVP处理会降低细胞色素P450基因表达，并以TNF依赖的方式减弱药物代谢。我们还在后来发生肝外转移的胰腺癌患者的无肿瘤肝脏中，在诊断时就观察到了脂肪肝和细胞色素P450表达降低，这凸显了我们研究结果的临床相关性。值得注意的是，肿瘤EVP的“教育”作用增强了化疗的副作用，包括骨髓抑制和心脏毒性，这表明肿瘤源性EVP对肝脏的代谢重编程可能会限制癌症患者的化疗耐受性。我们的研究结果揭示了肿瘤源性EVP如何扰乱肝脏功能，以及它们与TNF抑制一起预防脂肪肝形成和增强化疗效果的潜在可靶向性。