Nat Commun | 南方医科大学李学农团队揭示了脂质代谢酶ECI2减少中性粒细胞胞外陷阱的形成以抑制结直肠癌

肿瘤代谢重编程在结直肠癌中起重要作用，脂质代谢改变被认为是恶性肿瘤的标志特征。 脂质代谢重编程与Warburg效应相似，具有影响肿瘤增殖、转移和凋亡生物学的典型特征。发现乙醚脂质代谢异常可能与肿瘤的演变和转移密切相关。 然而，对CRC中醚脂代谢相关基因的表达和作用的分子途径的了解仍有相当大的差距。

ECI2蛋白促进烯酰辅酶A重新进入β-氧化循环，并参与过氧化物酶体脂质代谢。 目前关于ECI家族蛋白在肿瘤中的相关功能的研究还比较少。醚类脂是一类独特而重要的甘油磷脂。醚脂含有甘油主链、烷基键或乙烯键，它们的烷基链通过醚键连接到sn-1位置。醚类脂最初在过氧化物酶体中合成，并在内质网中加工。涉及的关键限速酶包括FAR1/2, GNPAT和AGPS7。醚类脂质可能调节细胞分化，影响细胞信号传导，并通过其作为潜在内源性抗氧化剂的能力减少氧化应激。已发现醚类脂质在多种癌症中增加，并与较高的侵袭性有关。靶向抑制过氧化物酶体脂质代谢途径，导致特定的乙醚脂质产生在癌细胞可以治疗恶性肿瘤。最近的研究已经确定过氧化物酶体驱动醚脂参与癌症中的铁死亡。ECI2，一种存在于线粒体和过氧化物酶体中的蛋白质，被认为参与了多不饱和脂肪酸的β-氧化。 研究想知道ECI2是否在结直肠癌中异常表达，以及它是否会通过结直肠癌影响脂肪酸氧化。研究还想知道它是否可以调节过氧化物酶体醚脂代谢。

ECI2通过肿瘤微环境抑制结直肠癌的侵袭和转移（图源自 Nature Communications ）

中性粒细胞在肿瘤中扮演着重要的角色。 异常触发的中性粒细胞的一种防御反应被称为NETosis，在这种反应中，活化的中性粒细胞在称为中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的网络中排出它们的DNA和细胞内内容物。在癌症中，NETosis与疾病进展、转移和并发症增加有关。研究表明活性氧(ROS)的产生对所有形式的NETosis都是至关重要的。实体肿瘤中NETs的形成依赖于IL-8。CXCL8属于CXC家族的经典趋化因子，负责中性粒细胞的募集和炎症部位的激活。CXCL8-CXCR1/2轴在肿瘤生长、血管生成、转移、干性和免疫细胞募集到肿瘤微环境中发挥重要作用。在包括结直肠癌在内的多种癌症中都观察到了CXCL8的过表达。脂质可调节内皮细胞中IL-8的转录。醚脂通过维持中性粒细胞膜磷脂组成和活力来调节炎症。乙醚甘油脂质促进白细胞介素1β (IL-1β)释放和实验性自身免疫性脑脊髓炎的进展。 最近的研究表明，醚连接磷脂的过度氧化加速了NETs的形成。研究想知道醚键磷脂是否可以调节CRC中的NETosis和IL-8，如果可以，其调节机制是什么?

醚类脂质代谢与结直肠癌NETosis之间的关系尚不清楚，尽管相关研究表明醚类脂质调节NETs的形成。 研究发现ECI2水平与临床CRC患者预后不良呈负相关。在机制上，ECI2通过调节CRC细胞中脂质介导的IL-8，抑制肿瘤微环境中中性粒细胞胞外陷阱介导的CRC进展。此外，研究发现ECI2通过抑制AGPS的过氧化物酶体定位来抑制醚脂的产生，AGPS是CRC中醚脂合成的限速酶。综上所述，这些发现强调了ECI2、醚脂代谢、IL-8转录和NETosis之间的重要作用。 这些发现不仅扩大了对代谢重编程和中性粒细胞-中性粒细胞相互作用在结直肠癌发病机制中的作用的理解，而且为寻找结直肠癌的潜在诊断标志物和治疗靶点提供了思路。