【推荐】药物发现的新古典主义与脚下的未来之路

分，而解之

自文艺复兴以来，绝大多数自然科学在对世界的理解中，都采取了相似的“分而解之”的道路，即还原论。还原论的逻辑根源在于，复杂事物可以通过将其分成更小、更简单，因而更易处理的单位来解决。从解剖学到分子生物学，生命系统被不断分解，通过各个部分的功能和联系理解生命体和疾病。弗朗西斯·克里克在1966年说，“现代生物学的终极目的，就是从物理学和化学的角度来解释所有的生命问题”。这句话几乎概况了此后半个世纪的生物医学研究。随着人类基因组草图完成这一里程碑事件，还原论极其成功的解释了生命过程的化学基础，“DNA-RNA-蛋白-功能”这一生物学公式如同物理学中的E=M*C2一样经典。

20世纪80年代中期，随着生化和分子生物学的积累，以特定蛋白为靶点进行的药物筛选成为可能。这一时期，绝大多数疾病被认为可以归咎于某个蛋白功能的改变。基于靶点的药物筛选的基本逻辑是，首先确定与疾病过程相关的蛋白分子，假设干预这个蛋白可以缓解疾病状态，然后筛选找到能专一作用于靶蛋白的化合物。药学家无比欢迎这种范式转变，认为这是科学理论驱动的、更可预测的模式。而传统的基于表型筛选或观察的方法，受到广泛的批判和质疑。90年代初，靶点药物筛选在工业界逐渐成为主流，所有人都预测，药物发现高产的春天就要来了。

药物发现的寒冬

然而，春天未至，危机却来了。90年代之后的20年中，FDA批准的新药数量从每年50多个十分稳健的下降到每年20个左右（参见上一篇神药丸子的文章）。药物研发的生产力危机和靶点药物筛选几乎同一时期发生，虽然后者绝非前者的主因，但要说完全巧合也难以让人信服。不争的事实是，二十年的经验表明，通过靶点筛选出的化合物在临床上失败风险极高、转化率极低。基于靶点的假设，即使看起来无比完美，都有很大可能在临床试验中被证明和疾病没那么相关。筛选出来的化合物，在病人中的药效几乎无法预测。生物学家和药学家都逐渐意识到，还原论的方法大大低估了生物的复杂性，这条道路的局限和代价逐渐浮出水面。

黑暗的森林

生命系统的运转具有明显的层级性。每个层级中，都有千万的分子相互作用，产生复杂的调节网络。悉达多·穆克吉在《基因传》中说，基因中储存的信息更像是菜谱，而非蓝图。菜谱只规定了做菜每一步的流程，不保证最终的成色和口味。人类基因组包含3万个基因，却编码了近100万亿个人体细胞，丰富的信息不仅来源于基因和蛋白本身，也来源于动态的相互作用和环境的影响。当我们沿着还原论的道路，每向下分解一个层级，相互作用的环境就被拨除；每上升一级，就会有更多的复杂性。这就是用物理和化学的方法，理解复杂生命体的困境，当我们用低温电子显微镜对准每个蛋白结构的时候，整个系统的行为却变得模糊。

二十世纪经典的观点认为，单个蛋白异常或基因突变，是造成大多数表型缺陷的原因，这一观点似乎过于简单。随着一个药物研发阶段的递进，从体外到体内，动物到人体，候选物逐渐在更高的层级中进行测试，那些不完善的假设在更复杂的系统中逐渐被展现，这往往就是临床试验失败的原因。绝大多数被当做靶点的蛋白，都只是复杂信号网络中的一个小节点。而在这个网络中，基因冗余和多效性、代偿基质、信号反馈，无一不会降低靶蛋白被药物作用造成的影响。正如阿尔茨海默这种退行性疾病，我们对其复杂性的了解还处在婴儿阶段，不难理解目前全部的靶向药物在临床试验中都没有表现出对于认知行为的改善。

表型 VS 靶点

翻开2000年前的药理学教科书，“靶点”一词出现的频率极低。在分子生物学时代以前，表型筛选是新药发现的标准手段，一般是指在靶点不可知的情况下，通过观察对系统（细胞、组织或动物模型）的表型改变来进行药物筛选。这个时期，大多数的药物进入临床试验甚至上市后，分子水平作用机理都仍然不完全可知。

2011年，一篇Nature Review引起了学界的广泛讨论。文章统计发现，在1999~2008年间，FDA批准的50个first-in-class药物中，有28个（56％）来自表型筛选，而仅有17个是由靶点筛选发现的。在一个靶点药物筛选的关注和投入占绝对主流的时代，这种结果太出乎意料。此后，对表型筛选的热情一定程度上被重燃。很多学者认为，表型筛选更可能减少由于对发病机制的理解不完全所带来的偏差，筛选出的化合物具有与疾病的治疗更相关的机理。换言之，表型筛选的价值在于临床转化成功的可能性更大。

然而，不久之后的一些文章，又指出这些趋势的总结有失偏颇。以表型筛选驱动的现代药物发现技术，并非靶点和机理完全未知的。对于分子通路、蛋白组学等的了解，已经大大改进了表型筛选的理论基础和技术手段。一些表型筛选技术，实际上介于靶点筛选和表型筛选之间，有学者将其定义为“机制表型药物发现”。仔细对28个上述来表型筛选的药物进行分类，仅有2个来源于真正传统意义的表型筛选，而其他大都来自于“机制-表型药物发现”手段。这些新技术以一种新古典主义的风格出现，既充分利用知识和技术积累，又没有在还原论的路上一头走到黑。

殊途同归 — 杂泛性、多重药理学 与化学生物学

值得注意的是，一个药物的发现，源头上是靶点筛选还是表型筛选并不重要。阐明药物的体内作用机制，才能为精准医疗时代的疾病治疗提供依据，为开发更好的药物提供方向。

如同阿司匹林等经典的老药一样，表型筛选中得到的药物，一般都同时作用于多个靶点，即具有多重药理学。不难理解，在对复杂的网络系统的干预上，同时作用多个靶蛋白很可能比单一靶点更有效、更低毒、且不容易耐药。与之相反，在靶点药物筛选中，对于靶蛋白的专一性是最重要的衡量标准，具有泛杂性的化合物一般是不受待见的“脏药”。杂泛性被认为是化合物的缺点不是没有理由的，对于非靶蛋白的作用，往往会带来临床上不可预料的毒性。

然而，包括肿瘤和神经疾病在内的复杂疾病中，不少“脏药”在临床试验中取得了始料未及的成功。例如，很多作用于多个激酶的抑制剂比特异性高的化合物具有更好的治疗效果。对于杂泛性和多重药理学的接受，使得学界逐渐转变了对分子靶向药物作用机制的理解，也让研发人员更加辩证的看待所谓的脏药和脱靶效应。同时，观念的转变使化学生物学作为一个新兴学科出现。化学生物学彻底突破“一药一靶”的模式，试图通过定义一个药物杂泛性，来寻找一个可能的适应症。

系统生物学 — 脚下的未来之路