跨越千年的人与药学之"恋”

自我们的祖先开始在这片土地繁衍，自神农始尝百草，人与药物的联系就从未割离，人类对于药学的理解以及药学在我们社会生活中的广泛应用，就如同一对相识相知相爱的恋人携手相伴，跨越千年后，我们将回顾这段纠葛的恋爱史，并展望美好的未来。

在古代药学探索阶段，四大古文明的先贤均对自然界的植物等进行了药用价值的探索，这也是我们与药学的初次碰面。

随着近代化学和试验生理学的进展，我们开始从自然界中提取具有药用价值的某种元素进而加工成药品，药物研发进入系统化、科学化。

二十世纪一百年间药物发展经历了三次飞跃 ¹⁰

随后的一百年间，工业时代也带来了各领域技术的飞跃式发展，临床开始进入生物制药时代。

上世纪70年代以来，生物技术飞速发展也促进了药学研发迅速迈入生物制药阶段。

1975年，Milstein和Kohler合作发展了杂交瘤技术，并用来生产单克隆抗体。开创了大量生产具有专一特异性的单克隆抗体的新纪元；1984年Milstein和Kohler因而被授予诺贝尔生理学医学奖。 这种技术通过体外持续培养骨髓瘤细胞，融合可分泌抗体的B淋巴细胞，再经筛选及克隆化可得到大量单克隆细胞株 ¹⁴ 。

目前与四种主要类型的单克隆抗体 ¹⁵

单抗类药物也有在患者体内引起免疫应答的潜力，即免疫原性，这会诱发机体产生抗药抗体，从而影响单抗类药物的有效性和安全性 ¹⁶ 。

单抗类抗体经历了四个发展阶段：鼠源单克隆抗体(0%人源)→人鼠嵌合体单克隆抗体(65%人源)→人源单克隆抗体(>90-95%人源化)→全人源单克隆抗体(100%人源) ，随着人源占比的增加，单抗的免疫原性在不断降低 ^17,18 。随着生物技术的不断进展，现在可通过噬菌体展示技术以及转基因老鼠技术产生全人源的单克隆抗体。安进公司（Amgen）通过一种叫做XENOMOUSE的转基因小鼠平台，将编码人类Ig（免疫球蛋白）转导替换小鼠内源Ig基因，小鼠体内合成后筛选即得到全人源抗体，其中一个案例是Denosumab（地舒单抗），这是一种100%人源的单克隆抗体 ¹⁹ 。

单克隆抗体具有 靶向性强 、 特异性高 和 毒副作用低 等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，并且在抗肿瘤和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广 ²⁰ 。

治疗性单克隆抗体的作用机制：包括直接和间接作用机制 ²¹

生物制药的发展让我们与药学的链接更加紧密，生物药学为医疗水平带来了更高层次的跃迁，也让我们对生物药学有了更进一步的渴求与期望。

临床科研人员对生物制药的热情步步高涨，生物技术的探索也为各个疾病领域的诊疗带来了新的火花。近年，在骨质疏松症治疗领域，生物制药为单抗带来了飞跃式的突破，Anti-RANKL的单克隆抗体—— Denosumab（地舒单抗） 已在全球广泛应用于抗骨质疏松症治疗 ^40,41 ； Evenity（Romosozumab） 于2019年成为全球首个获批上市的抗硬骨抑素（Sclerostin）的单克隆抗体药物，既能促进骨形成，又能减少骨吸收 ⁴² ; 未来， 间充质干细胞治疗 也有望成为治疗骨质疏松症的新策略和方法 ⁴³ ，抗骨质疏松症治疗迎来了全新的时代。

从古代草药到近现代的化学药，再到当下的生物药，药学的发展造福了整个人类社会，而且还有更多的未解之谜待我们解答。我们坚信，科学家与药学的这场“蜜恋”将永远持续下去，探索未来更多的可能性。