博士生一作，哈工大，发Science！

健康的身体需要维持血糖和血脂在生理范围保持稳态（Homeostasis），如果稳态被打破，比如吃太多或肥胖，外加遗传风险因素就可能导致高血糖、高血脂症、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等代谢性疾病的发生。目前，中国有超30%的成年人患有代谢综合征，研究如何维持代谢稳态以及稳态失调导致代谢性疾病发生的机制非常重要。

近日， 哈工大生命科学中心陈政课题组 在糖脂代谢稳态整合调控和代谢性疾病发病机制方面取得重要进展。2月28日，研究成果以 《肝脏ALKBH5通过GCGR和mTORC1信号独立调控糖和脂稳态》（Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independentlythrough GCGR and mTORC1 signaling） 为题问鼎《科学》（Science）。

陈政研究员 为 论文通讯作者 。哈工大 博士研究生丁凯欣、张志鹏和韩正滨副教授 为论文 并列第一作者 。

陈政课题组从RNA结合蛋白角度研究认识代谢稳态调控和代谢性疾病的发病机制。相关实验证据提示某些RNA结合蛋白可以响应激素和营养状态变化调控糖代谢或脂代谢稳态，进而调节代谢性疾病发生。课题组命名这些RNA结合蛋白为代谢相关RNA结合蛋白（Metabolism-relatedRNA-binding proteins）， 并提出新观点，即某些代谢相关RNA结合蛋白能够整合调控糖脂代谢稳态，从而影响代谢性疾病的发生。

为筛选出潜在的整合调控糖脂代谢稳态的代谢相关RNA结合蛋白， 课题组建立了具有创新性的筛选策略，筛选出既含有PKA识别motif（RRXS/T）、又可被胰高血糖素-cAMP-PKA磷酸化、并在代谢性疾病模型db/db BKS小鼠肝脏中显著上调的RNA结合蛋白 ， 从而鉴定出具有潜在糖脂代谢整合调控功能的代谢相关肝脏RNA结合蛋白 ALKBH5（mRNA m6A去甲基化酶）。

课题组发现ALKBH5在肥胖糖尿病小鼠和病人肝脏中异常高表达，而且它响应胰高血糖素-PKA信号，在S362发生磷酸化，导致其从细胞核转移到细胞浆，结合Gcgr mRNA m6A修饰区域，引起m6A去甲基化，稳定Gcgr mRNA，维持GCGR信号通路和糖代谢稳态。S362位点磷酸化和去甲基化酶活在维持GCGR信号通路和糖代谢稳态中至关重要。小鼠肝实质细胞特异Alkbh5基因敲除（Alkbh5-HKO）或S362A突变降低了GCGR表达和下游信号通路，出现相对低的血糖，并抵抗高脂诱导的高血糖和糖耐量损伤。同时，Alkbh5-HKO抵抗高脂诱导的代谢相关脂肪性肝病、高脂血症和肝损伤，主要原因是PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信号通路、脂质合成相关蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸摄取相关蛋白CD36均明显下调。 课题组通过对32个可以激活PI3K的受体酪氨酸激酶（Receptortyrosine kinase, RTKs）进行分析，确定EGFR表达和磷酸化的降低是Alkbh5-HKO导致PI3K-mTORC1信号通路下降的主要原因。 在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，可以逆转降低的PI3K-mTORC1信号通路，进而逆转缓解的代谢相关脂肪性肝病和血脂表型。分子机制方面，ALKBH5以不依赖去甲基化酶活，而依赖两个loop Q145-G152 andC231-E242特异结合Egfr增强子DNA，促进Egfr转录，调控EGFR-PI3K-mTORC1信号通路和脂代谢稳态。 这些数据揭示ALKBH5以两种独立机制调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态。

为研究肝脏ALKBH5是否可以作为治疗代谢性疾病药物靶点，课题组使用靶向肝脏Alkbh5 mRNA的AAV-shRNA或GalNAc偶联修饰siRNA，发现它们均能很好地降低肝脏ALKBH5水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db小鼠）的高血糖和高脂血症，还能缓解代谢相关脂肪性肝病。 这表明，肝脏ALKBH5可能成为未来治疗代谢性疾病的新药物靶点。

肝脏代谢相关RNA结合蛋白ALKBH5整合调控糖脂代谢稳态的作用机制模式图

陈政课题组成员石磊、李新志、刘玉桐和李振智参与部分研究工作。研究中的蛋白质谱实验得到赵冲冲、王志强和赵一夔的帮助，蛋白结构分析得到何元政和李明晖研究员的支持。该研究得到广东省科学院微生物研究所谢黎炜研究员、哈尔滨医科大学崔逸峰主治医师、北京大学陈晓伟实验室和复旦大学黄河实验室的大力支持。

该研究获哈工大“双一流”经费等项目资助。

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