摘要
中债资信推出行业百科系列之医药篇，拟从科普药品常识、剖析医药产业链、政策影响分析等角度着手，逐步揭示医药产业的奥秘。药品是如何研发的，又是通过什么渠道流通至我们手中的？品牌药是否比非品牌药质量好（成分是否相同）？为什么有些新药比黄金还要贵？本文及后续的系列文章将从医药产业链（如下图所示）着手，逐步揭示医药的研发、制造、流通及消费的奥秘。
医药产业链系列第三篇——医药制造环节解密，拟对医药制造中涉及的制药技术分类、药品制造流程、医药制造环节的典型特征及重要政策进行阐释：
（1）药品制造的三个阶段及制药技术分类；
（2）典型药品制造流程—化学制剂和中成药制造流程；
（3）医药制造环节的典型经营特征及财务特征；
（4）医药制造环节涉及的重要政策—GMP认证及仿制药一致性评价对行业的影响。
药品的研发属于医药产业链中风险最高的环节，但药品研发成功后能否上市或者满足消费者需求仍面临制造环节的制约，对部分需要高尖端生产工艺的药品生产来说，其相应的制造成本亦会明显偏高，最终使得药品的销售价格偏高。在国际医药巨头研发的众多创新药中，甚至出现由于新药无法量产，而最终研发失败的情况，因此医药制造环节对于药品价值的实现亦具有重要意义，此处我们对典型的制药工艺进行简要的介绍。
1、药品制造的三个阶段
药品从实验室走向终端市场，在制造环节通常需要经过三个阶段的研究：小试研究、中试研究和工业化生产。
（1）小试研究阶段：小试研究是在
实验室条件
下进行的。研究内容包括化学或生物合成反应规律和步骤、天然原料的直接分离提取、微生物发酵、动植物细胞培养、产物分离纯化方法及其工艺参数，同时研究建立成品、半成品、中间品、原料的检验分析与质量控制方法。研究的目的是设计出合理的工艺路线，确定出收率稳定、质量可靠的操作条件，为中试放大研究提供技术资料。通常小试研究在药品研发的同时就完成了。
（2）中试研究阶段：中试研究是在
中试车间
进行的。研究内容是在小试研究的基础上，利用小试获得的工艺路线，采用工业原料和工业设备，进行放大方法设计、工艺试验及其影响因素考察和优化，确定最佳操作条件；进行物料衡算、能量衡算，对工艺进行经济性评价。其目的是在中试车间的条件下，取得工业生产所需的资料和数据，为工程设计和工业化生产奠定基础。
（3）工业化生产阶段：工业化生产工艺研究是在
生产车间
进行的。它以经济效益为目标，研究内容是基于中试研究结果，制定出生产工艺规程，在生产车间进行试生产；对工艺进行验证，在各项指标达到预期要求后，进行正式生产；在生产过程中，还可根据科学技术的进步，不断改进和完善工艺，修订生产工艺规程，以提高企业的效益和市场竞争力。
2、制药技术主要分类
根据制造技术又可以将化学制药工艺、生物技术制药工艺及中药制药工艺三大类：
（1）化学制药工艺是采用化学方法，研究药物的合成路线、原理、工业生产过程及实习生产最优化的一般途径和方法。其特点有：品种多、更新快、生产工艺复杂、原辅材料多、产量小、质量要求高，基本用间歇生产方式、有毒、易燃、易爆、“三废”多且成分复杂、易危害环境。
（2）生物技术制药工艺是以生物体、生物组织、体液或其他代谢产物为原料，应用现代生物技术进行活性物质的制取过程。生产药品包括抗生素（发酵工程）、生化药品（直接从生物体分离纯化）和生物制品（基因工程、细胞工程等产物）等。包括两个基本过程：上游过程（获得药物）、下游过程（后处理）。生物药品的药理学特性：治疗针对性强、疗效高、毒副作用小，但免疫性副作用常有发生。生物学特性：有效成分含量低、杂质多、原料多样性、易腐败、成分获现条件要求高，对剂型、生物活性、安全性检验均有特殊规定。
（3）中药制药工艺是以中医理论为指导，对方剂中的药物进行方药分析，综合应用现代科学技术和方法，进行中药剂型选择、工艺路线设计和工艺条件的筛选。
一般来说
化学原料药和化学制剂
主要通过化学制药技术（例如糖尿病用药西格列汀）制得，但也可以通过化学制药技术和生物制药技术的组合（例如阿莫西林）来制得或者仅仅通过生物制药技术（例如青霉素）制得；
生物制品
一般都是利用生物制药技术制得；
中药饮片及中成药
一般利用中药制药技术制得。
1、重要概念
由于医药行业专业术语颇多，对于非专业出身的人来说，理解起来较为困难，在对具体典型医药制造流程介绍前，在此就重要概念进行简要阐释。
医药中间体，
实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，这类化工产品不需要药品的生产许可，在普通化工厂生产即可，主要达到一定的级别，即可用于药品合成。
原料药（API），
旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。原料药只有加工成药物制剂，才能成为可供临床使用的产品。
药物制剂，
为适应治疗或者预防的需要，按照一定的剂型要求所制成的，可以最终提供给用药对象使用的药品。
剂型，
根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合医疗或预防应用的形式。
2、化学制剂制造流程
如图1所示，化学制剂的上游为基础化工及精细化工行业，由医药中间体生产企业生产出医药中间体供化学原料药生产企业使用，化学原料药生产企业再利用中间体生产出具有治疗疾病的活性成分（即原料药），化学制剂生产企业根据给药途径和规格等要求，利用原料药生产出最终的药品。
典型的产品流程为：医药中间体—原料药—制剂（即药品）。
如下表所示为常见的医药中间体、原料药和制剂。
为了让读者能够更清晰的了解药品是如何被制造出来的，在此我们对常见药品阿莫西林片剂的制造流程进行介绍，简要流程图如图2所示：
从图2中可以看出，青霉素G盐为一系列化学反应的起始点，若企业不从外部采购青霉素G盐，则需要利用产黄青霉素发酵并分离纯化得到青霉素G盐（如下图3所示），企业再利用青霉素G盐进行一系列的化学反应得到
医药中间体
6-APA(即6-氨基青霉烷酸)，医药中间体作为系列化学反应的重要中间产物，可以通过后续不同的化学反应制成不同的化学原料药，例如6-APA后续通过不同的化学反应可以制得双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、磺苄西林等不同青霉素类原料药。
本例中利用6-APA，用酶法合成阿莫西林：将水、侧链活性酯和6-APA加入反应罐，在固定化酶的作用下，反应得到阿莫西林溶液，反应过程中以氨水/盐酸控制PH。反应结束后通过结晶、分离、干燥等流程得到阿莫西林原料药成品，具体流程如图5所示。获取阿莫西林原料药后，还要通过制剂生产线加工才能够得到临床使用的阿莫西林片剂，常见片剂生产工艺流程如图6所示。
3、中成药制造流程
如图7所示，中成药制造的上游为中药材种植行业，由企业或者农户种植中药材，中药饮片生产企业通过炮制中药材获得中药饮片，中药饮片与化学制剂中的原料药的重要区别在于可以直接用于治疗疾病，因此部分中药饮片直接进入医药流通环节，部分中药饮片经由中成药生产企业精制，获得中成药制剂，并最终流向消费环节。
典型的产品流程为：中药材→中药饮片→中成药。
（1）中药饮片制造流程
中药饮片是按中医理论、中药炮制方法，对中药材进行加工炮制后，可直接用于中医临床的中药。其中中药材大部分都是植物药材，各种植物在其生长发育的各个时期，根、茎、花、叶、实各个部分由于所含有效成份的量各有不同，因而药性的强弱也往往有较大差异，中药饮片就是根据治疗需求，选取不同的部位进行加工炮制。常见的中药饮片生产制造流程如下图所示：
（2）中成药制造流程
中成药是以中医药理论为基础，以方剂（是在辩证审因确立治法之后，选择适当的药物，遵循组方原则，酌定用量、用法、妥善配伍而成）为依据，按照规定的工艺标准将中药材或中药饮片加工制成具有一定质量规格的中药制剂成品。其中方剂的配伍主要目的是为了增效、减毒，方剂的组成原则遵循“君、臣、佐、使”，在确定组方后，便可以选择适宜的工艺标准对中药材、中药饮片进行加工，进而得到中成药，如图9所示，为典型的中成药加工流程。图中分为三个区域，区域1的最终产物为药材粉，实际上就是中药饮片经过粉碎、过筛得到药材粉末；区域2的最终产物为浸膏，就是药材经过提取、分离纯化、浓缩得到从药材有效成分；区域3主要是剂型生产线，根据不同剂型需求，对该部分生产线进行适当的调整，就可以得到实际需求的中成药制剂。具体操作流程有三种可能：区域1→区域3→中成药制剂；区域2→区域3→中成药制剂；区域1+区域2→区域3→中成药制剂。
通过上述内容的介绍，相信读者已经基本了解中成药制剂的制造流程，为了让读者更为清晰的认识中成药制剂的制造流程，在此我们列举血塞通软胶囊（有效成分三七总皂苷）的制造流程：
通过对化学制剂及中成药制剂制造流程的详细阐述，相信读者对基本的化学制剂及中成药制剂制造流程有较深的认识，从上述阐述可以看出化学制剂与中成药制剂的制造流程既有相似性，又有差异性。相似性主要体现在均利用原料药（中成药为药粉末或浸膏等）通过剂型加工生产线，生产出能够被患者直接使用的制剂。差异性主要体现以下几个方面：（1）起始原料差异较大，化学制剂的起始原料主要为化工产品，而中成药制剂的起始原料主要为动植物、矿物等；（2）化学制剂的制造过程中更偏向于化学反应，而中成药制剂更偏向于物理作用；（3）二者理论基础不一致，化学制剂的理论基础是生物、化学等自然科学知识，而中成药制剂的理论基础是中医理论。（4）最终产品成分上存在差异，化学制剂成份相对明确，中成药成份较多，不够明确。
