CRISPR专利之争可能取决于这位大牛的科研能力是否“普通”

遗传学家 George Church 是基因组测序和修饰的先锋人物。他曾被称为合成生物学的创始人之一，可能还是猛犸象复活方面领域的世界权威。

而现在，在一定程度上，一场有关革命性的基因编辑系统 CRISPR-Cas9 专利权的斗争依赖于 Church 的科研能力是否能被认为是“普通”的。

在这场 CRISPR-Cas9 基因编辑系统的专利权之争中，这些晦涩古怪的问题就是美国专利与商标局必须考虑的。但这场或将持续几年的诉讼已经急转直下，从科学细节转向了不端指控。“这场诉讼中似乎有许多关于欺骗和恶意行为的指控，”纽约法学院的法学家 Jacob Sherkow 表示，“双方的敌意非常强烈。”

与此同时，欧洲的 CRISPR 专利申请人也在等待着或许会决定他们命运的关键裁决，一些人预计结果将在九月底揭晓（见文末“国际争议”一节）。

对一些人来说，这场斗争并不出乎意料。“如果利害攸关的是一大笔钱，人们就会相互争夺”，加州大学哈斯汀法学院的法律学者 Robin Feldman 表示，“在这场对‘摇钱树’的争夺战中，一切都是重要的。”

在自然界，细菌和古菌使用 CRISPR-Cas9 来抵御病毒，但在2012年，一支由加州大学伯克利分校的分子生物学家 Jennifer Doudna 和当时在瑞典于默奥大学就职的微生物学家 Emmanuelle Charpentier 组成的团队报告称，她们对 CRISPR-Cas9 进行了重编程，使用这一系统在她们选择的位点剪切分离的 DNA。随后，在2013年初，多支团队报告 CRISPR-Cas9 在真核细胞，包括人类细胞中也能发挥作用，其中包括哈佛大学-麻省理工学院博德研究所（Broad Institute) 的合成生物学家张锋。

Cas9（红色部分）使用引导RNA（绿色）来剪切DNA。（图片来源：Molekull/SPL）

由于 CRISPR-Cas9 操作简便、功能多样，世界各地的实验室都开始用它来改写基因组、为细胞重编程，它在医学、农业和科研领域的潜在应用数不胜数。根据瑞士洛桑附近的咨询公司 IPStudies 的数据，全世界有860余个 CRISPR 专利家族，平均每天都有一项新的专利加入其中。

伯克利和博德研究所的团队是这场争议中的焦点，他们的“基础”专利涵盖了 CRISPR–Cas9 应用的很大范围。虽然伯克利团队先申请了专利，但博德研究所的团队选择了加急审查程序，并且率先获得了专利。随后，伯克利团队请求美国专利与商标局宣布“专利冲突”，因此启动了确认谁先发明 CRISPR 的复杂流程。

自从今年一月以来，两支团队就开始向美国专利与商标局的专利法官陈述案情。博德团队宣称，伯克利团队最初的专利申请描述了 CRISPR–Cas9 在细菌等原核生物中的应用，但没有在真核生物，如小鼠和人类细胞中充分描述这一流程。这个区别非常重要：CRISPR 最有利可图的应用很有可能就在医药领域，许多生物技术公司已经在从伯克利或博德研究所取得了专利使用许可。

伯克利团队则提出，将 CRISPR-Cas9 应用在真核细胞中是显而易见的，“有普通技能的个人”，比如相关专业知识的博士后都能实现这一跨越。伯克利团队指出，许多试图将 CRISPR 应用于人类细胞的团队都迅速取得了成功，包括 Doudna 本人、张锋、哈佛医学院的 Church，以及首尔基础科学院的基因组工程师金真洙。博德团队则反驳称，这些科学家都是各自领域内的顶尖研究者，并不能被认为是只有“普通”技能的个人。

惊人的指控与科学论争交织在了一起。伯克利提交了一封来自林帅亮的电子邮件，他在2011年至2012年是张锋实验室的一位访问学生。林帅亮声称，张锋的实验室从 Doudna 和 Charpentier 的论文中获得了灵感，而非独立发明出了这一系统。博德则反驳称，林帅亮是在向 Doudna 求职时才这么说的。

伯克利请求传唤林帅亮上庭（他目前就职于加州大学旧金山分校），但美国专利与商标局法官在9月14日拒绝了这一请求。在今年九月末，双方提交对先前动议的回复时，博德团队或许会给出更为全面的回应。

与此同时，博德团队向美国专利与商标局法官申请忽视伯克利团队两位科学证人的证词。博德研究所宣称，收集他们证言的律师事务所曾为博德研究所工作过，因此可能了解保密信息。美国专利与商标局法官表示反对，他们在8月24日写道，“博德研究所的请求只是在试图摸清对方的底细。”

纽约法学院的法学家 Jacob Sherkow说，伯克利决定传唤 Church 是最具攻击性的一步险着。伯克利提交了 Church 祝贺 Doudna 和 Carpentier 2012年论文发表的电子邮件，在邮件中，他承认她们的论文启发了他的团队在真核细胞中尝试这一系统。但 Church 多年来一直都试图将另一个基因编辑系统从细菌迁徙到人类细胞中，他在八月告诉《自然》，这样的跨越“绝非显而易见”。

美国专利与商标局在9月14日拒绝了传唤请求。Church 说，他没有和伯克利的律师团队交谈过，但对法官的裁决感到吃惊。他表示：“我还以为我的看法会被认为与案情关系很大。”

来自墨尔本 Watermark 律师事务所的专利律师 Mark Summerfiled 表示，总的来说，这样的争斗对两家学术机构来说十分罕见。起初，Summerfield 认为双方会像大多数学术机构一样达成和解。但随后，他看到了申请专利许可、并支付了大部分律师费用的公司名单。“在这场争端背后的并不是学术机构，还是商业利益，”他说。“所以我意识到，双方不会达成和解，而是将战斗到最后一刻。”

国际争议

在欧洲，博德研究所和加州大学伯克利分校的CRISPR–Cas9专利权要求也同样处于危机当中。

欧洲专利局指出，伯克利最初的临时申请对这一发明的描述并不恰当，没有提及 PAM 序列，一种 CRISPR 技术所需的特定 DNA 序列的重要性。伯克利团队辩称 PAM 序列是这一领域中的常识。但欧洲专利局裁定基因编辑，而非微生物学才是相关领域，并认为基因组工程师可能并不了解细菌 CRISPR 系统的最新细节。

因此，欧洲专利局或许会裁决伯克利最早的专利申请日期不成立，改为采用一个更晚的日期。如果是这样的话，伯克利团队2012年在《科学》期刊上发表的论文将会先占了这项专利，HGF 律师事务所的专利律师 Catherine Coombes 认为，欧洲专利局可能会因此驳回伯克利团队的专利申请。伯克利预计将会上诉，而最终的决定可能还需等待一年时间，甚至更多。

与此同时，博德团队的七项专利已经在欧洲获得了批准。这些专利现在都面临着欧洲专利局异议程序的挑战。一些挑战者指出了博德团队专利一项潜在的致命缺陷：博德研究所在最初的欧洲专利局申请中，将一位来自纽约洛克菲勒大学的合作者列为了共同发明人，但他并没有被包括在后续版本的专利申请中。

虽然美国允许这一做法，但欧洲则要求所有署名的发明人同意才能提交后续版本的申请。博德研究所未能做到这一点可能会使他们最早的申请被取消资格，并像伯克利团队一样，被研究者2013年发表在《科学》期刊上的论文先占。

EPO 或许将会在未来几周内透露其判决思路。“波折实在是太多了，”Coombes 表示，“在欧洲，一切都是不确定的。”

原文以Titanic clash over CRISPR patents turns ugly为题发表在2016年9月22日的《自然》杂志上。本文经授权转载自微信公众账号“Nature自然科研”。

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