专访 | 杨莉洁教授：蛋白酶体抑制剂在MM中的地位及未来治疗模式探索

杨莉洁 教授

西安国际医学中心血液病院二病区主任、主任医师

(原空军军医大学西京医院血液内科副主任医师副教授)

中国非公立医疗机构协会血液病专委会委员

陕西省国际医学交流促进会血液病专委会 副主委

陕西省中西医结合学会第一届血液肿瘤专委会副主委

西安市癌症康复协会第一届血液肿瘤专委会副主委

陕西省研究性医院学会血液病专委会常委

陕西省医师协会血液科医师分会常委

陕西省女医师血液学专业委员会常委

陕西省保健学会血液病专业委员会常委

陕西省抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

陕西省抗癌协会第二届 MDS/MPN 专业委员会委员

陕西省抗癌协会第三届造血干细胞移植专业委员会委员

陕西省抗癌协会造血干细胞移植专业委员会青年委员会委员

曾在北京大学人民医院血液病研究所移植病区进修学习移植技术；

参与中华慈善总会的多项慈善援助项目；

连续三年被中国社科院评为“中国好大夫”称号；

发表医学论文 20 余篇 (SCI 论文 5 篇)，主编专著 2 部；

获国家级发明型专利 2 项。

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性肿瘤，其特征在于骨髓中单克隆浆细胞的大量异常增生。这些克隆性浆细胞不仅直接侵犯并损害组织器官，还分泌M蛋白，引发一系列临床症状。在临床上常表现为贫血、高钙血症、骨骼疼痛、溶骨性骨质破坏以及肾功能不全等症状。迄今为止，MM仍被视为一种不可治愈的恶性疾病，但随着新型药物与疗法的不断涌现，患者的生存状况已显著改善，从20年前的中位生存期3~4年延长至现在的8~10年，且部分患者已实现临床治愈。

蛋白酶体抑制剂（PI）在MM的治疗中发挥重要作用，其发现与应用使得MM的治疗取得了快速进展，并已成为MM治疗的主要治疗药物。为深入理解蛋白酶体抑制剂，我们需首先明确蛋白酶体的概念。蛋白酶体是一种筒状蛋白质复合体，负责降解细胞内多余的、异常或受损的蛋白质，从而维持细胞的健康与代谢稳定。在健康状态下，蛋白酶体如同细胞内的“垃圾处理站”，持续高效地清除废物。然而，在MM患者中，肿瘤细胞迅速增殖并产生大量异常蛋白，远超正常细胞的产生量，因此对蛋白酶体的需求也随之激增。

蛋白酶体抑制剂是一类具有独特分子结构的小分子药物，能够精准结合蛋白酶体的特定部位，从而抑制其正常功能，导致蛋白质积聚并产生细胞毒性，进而诱导骨髓瘤细胞凋亡。这类药物在临床上既可单独使用，也可与其他药物联合应用，作为多种治疗方案的基础药物。目前，国内已上市的蛋白酶体抑制剂主要有三种：硼替佐米、伊沙佐米与卡非佐米。

硼替佐米作为全球首个获批用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂，自2003年获得美国食品与药物管理局（FDA）批准以来，已广泛应用于临床20余年，对新诊断及复发难治性MM均展现出显著疗效。尽管硼替佐米已纳入医保，价格相对亲民，且广泛应用于MM治疗的各个阶段，但其作用机制存在不够精准的问题，易导致脱靶效应，进而引发包括高发性神经毒性在内的不良反应，严重影响患者生活质量与治疗效果，并可能导致耐药性产生。

伊沙佐米作为首个口服蛋白酶体抑制剂，于2018年在中国获批上市。其用药便捷，每周仅需服用一次，极大提高了患者的依从性。特别是在新冠大流行期间，伊沙佐米为MM患者提供了重要的居家治疗选择，并展现出良好的治疗效果。与硼替佐米相比，伊沙佐米的神经毒性显著降低。

卡非佐米则是新一代蛋白酶体抑制剂，于2021年在国内获批上市，主要用于治疗经过至少两种治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）后复发的难治性多发性骨髓瘤患者。从作用机制上看，硼替佐米与伊沙佐米均属于硼酸肽类药物，与蛋白酶体的结合是可逆的；而卡非佐米则属于环氧酮类药物，与蛋白酶体的结合是不可逆的，因此其抑制作用更为强大且持久。

卡非佐米是一种四肽环氧酮结构，作为新一代经过优化的蛋白酶体抑制剂，能够特异性地与蛋白酶体β5亚基中的特定苏氨酸核心位点形成不可逆的共价键结合。相较于一代蛋白酶体抑制剂，卡非佐米展现出更为持久且强劲的蛋白酶体抑制活性，进而增强了其抗肿瘤效能。

在中国，卡非佐米批准的使用剂量为首剂20 mg/m²，随后每次剂量调整为27mg/m²。值得注意的是，当剂量超过36mg/m²时，卡非佐米不仅能抑制β5亚基，还能同时抑制β2亚基，表现出增强的蛋白酶抑制效果和细胞毒性，这为克服硼替佐米耐药性提供了重要依据。

此外，卡非佐米有效降低了周围神经病变这一硼替佐米治疗中常见的导致停药或减量的不良反应。具体而言，卡非佐米引发的≥2级周围神经病变的发生率仅为硼替佐米的五分之一。对于肝肾功能受损的患者，卡非佐米的使用无需调整剂量，体现了其广泛的应用适应性。

在疗效方面，多项临床试验数据均证实，卡非佐米与其他药物联合的治疗方案在复发或难治性MM治疗中取得了显著成效，显著提高了患者的生存率，并实现了更深层次的疾病缓解。真实世界数据进一步显示，在复发难治MM患者中，与常规剂量卡非佐米（27mg/m²）相比，高剂量（＞36mg/m²）卡非佐米联合地塞米松治疗的患者总体缓解率更高，达到73.8%，而常规剂量组的缓解率仅为15.4%。高剂量卡非佐米还能使低剂量治疗效果不佳的患者重新获得缓解，并在伴有髓外病变的高危复发难治MM患者中同样表现出益处。

近期的一项meta分析综合评估了卡非佐米-来那度胺-地塞米松（KRd）与硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRd）方案的头对头对比研究，结果显示KRd方案的微小残留病（MRD）阴性率显著提高，且在高危MM患者中，KRd方案的无进展生存期（PFS）明显优于VRd方案。基于这些发现，2024年中国多发性骨髓瘤诊治专家共识推荐KRd作为高危患者的一线治疗方案，并建议将CD38单抗联合KRd作为高危患者的诱导治疗方案。

在安全性方面，卡非佐米联合治疗的不良反应率相对较低，且多为轻度，未观察到严重的治疗相关毒性。临床试验中，因不良事件而终止治疗的受试者比例较低。常见不良事件包括血液学事件（如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少）和非血液学事件。与具有骨髓抑制作用的药物（如来那度胺、泊马度胺等免疫调节剂）联用时，需特别注意血液学毒性，并采取积极的预防和支持治疗措施。同时，应根据血细胞变化适时调整剂量。

值得注意的是，卡非佐米治疗中的神经毒性发生率明显低于硼替佐米，且因胃肠道不良事件而减量或停药的发生率极低。关于卡非佐米的心血管安全性，尽管高剂量给药（如70mg/m²，每周一次）与低剂量（27mg/m²，每周两次）相比，＞3级心衰患者的比例并未显著增加，但既往研究结果对于卡非佐米给药剂量与心血管不良事件之间的关系尚无定论。一项暴露反应研究显示，卡非佐米的剂量（15~56mg/m²）和输注时间（2~10分钟或30分钟）与心血管不良事件的发生无统计学相关性。

综上所述，在临床实践中，卡非佐米在心血管不良事件方面并未表现出特别的不良事件，只要严格按照说明书进行用药前水化碱化处理，并在用药过程中进行心血管方面的监测，卡非佐米的使用是相对安全的。

对于复发难治性MM，当前国内外学者都在积极探索与创新治疗模式，旨在改善患者的生存状况。在新型治疗方案领域，多种具有不同作用机制的药物联合应用成为研究热点。这些药物涵盖了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、经典的细胞毒药物（在新药时代亦不应忽视其在多发性骨髓瘤治疗中的基础地位）、单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物等。通过不同药物的组合，可望实现更好的治疗效果。

未来复发难治性多MM的治疗模式将聚焦于以下几个关键方向：

首先，新型药物的研发与探索至关重要。例如，Mezigdomide作为一种免疫调节剂，临床试验中与地塞米松和硼替佐米/卡非佐米联用，展现出良好的疗效，提升了患者的临床治疗效果，并降低了疾病进展风险。另一新型药物CCS1477，作为EP300/CBP溴结构域抑制剂，与泊马度胺和地塞米松联用，在临床研究中表现出良好的耐受性和临床活性。此外，BCL2抑制剂维奈克拉在伴有t(11;14)且前期治疗效果不佳的患者中，联合应用也值得尝试。

其次，CAR-T细胞疗法在近年来取得了显著进展，尤其是BCMA CAR-T和GPRC5D CAR-T，在复发难治性MM患者中表现出优异的治疗效果。国内商业化的CAR-T产品已经上市，标志着这一领域技术的成熟与应用的普及。

再者，双特异性抗体和ADC类药物也是研究的重点。已上市的特立妥单抗（Teclistamab）和Elranatamab等BCMA-CD3双抗，在多种治疗后的复发难治性MM患者中显示出较高的客观缓解率和中位无进展生存率，为患者提供了新的治疗选择。ADC类药物则通过靶向BCMA的抗体偶联细胞毒药物，实现多重作用机制消除骨髓瘤细胞，在国外的三期临床试验中与硼替佐米和地塞米松联用，联合治疗组和标准治疗组相比，中位PFS分别为36.6个月和13.4个月，显示出显著的PFS改善。此外联合治疗组将疾病进展风险和死亡风险降低了59%。是一种非常有前景的治疗药物。

最后，免疫治疗联合方案也展现出良好的疗效。单抗联合蛋白酶抑制剂、免疫调节剂及地塞米松等组合，在临床实践中取得了显著成果，尤其对于不适合自体造血干细胞移植的高危患者而言，免疫治疗联合方案提供了有效的治疗途径。

综上所述，尽管多发性骨髓瘤仍是一种难以治愈且极具挑战性的疾病，但新型药物及新治疗策略的研发为患者带来了新的希望。在临床实践中，应根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并继续探索如何最佳组合这些新疗法，以提供更有效、更安全的治疗选择，为患者带来更好的预后。