近日，渤健生物科技（上海）有限公司Biogen托夫生（Tofersen）在国内获批上市的消息引发了广泛关注。这是全球首款用于治疗SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化症（渐冻症，ALS）的药物，为这一罕见且致命疾病带来了新的治疗希望。然而，药物的高昂费用——每年逾140万元人民币，也引发了关于可负担性和医保覆盖的讨论。本文将深入解读这一突破性药物的临床意义、治疗机制、费用问题及可能的未来发展方向。
肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻症，是一种致命的神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致患者肌肉逐渐无力、萎缩，最终因呼吸衰竭而死亡。ALS的发病原因复杂，其中大约2%的病例由SOD1基因突变引起。
SOD1 突变是家族性 ALS 的常见原因，在“散发”病例中并不少见。SOD1基因负责编码一种抗氧化酶,其功能是清除细胞内的自由基，保护神经细胞免受氧化应激损伤。然而，当该基因发生突变时，生成的蛋白质会聚集成有害的毒性团块，导致运动神经元损伤，最终引发ALS。这一病变机制使得SOD1基因突变型ALS具有很强的遗传性，且发病速度快，病程更为凶险。
托夫生作为全球首款获批用于SOD1基因突变型ALS的药物，其独特的作用机制为ALS的治疗带来了全新思路。
1. 靶向基因沉默技术：托夫生是一种反义寡核苷酸药物（ASO），作为鞘内注射给药它通过与SOD1基因的mRNA结合，阻止其表达有毒蛋白质，从源头上减少SOD1突变蛋白的生成。这种机制与传统的对症治疗不同，属于精准医疗的范畴，直接针对致病基因的功能进行干预。2. 临床试验数据支持：在全球的III期临床试验中，托夫生表现出了显著的疗效。接受托夫生治疗的参与者的 CSF SOD1 蛋白和神经丝（神经元损伤的标志物）浓度降低，在 VALOR III 期临床试验中，未达到 ALSFRS-R 减缓下降的主要结局指标，但在 VALOR 试验后的开放标签扩展中，与从安慰剂过渡到 托夫生的参与者相比，开始使用托夫生的参与者显示ALSFRS-R 的下降有所减少。试验结果表明，药物能够有效减缓SOD1基因突变型ALS患者的病程进展，改善生活质量和运动功能。这一突破性数据让患者和医生对托夫生充满期待。
表一：III 期研究的主要和次要结果
尽管托夫生为SOD1基因突变型ALS患者带来了新的生存希望，但其高昂的治疗费用也引发了广泛讨论。在美国，托夫生的年治疗费用约为200,000美元，而在中国市场，预估费用为每年140万元人民币。对于大多数ALS患者及其家庭来说，这是一个沉重的经济负担。
1. 高成本背后的原因：
• 研发投入巨大：反义寡核苷酸药物的研发成本高昂，且ALS本身为罕见病，患者群体较小，制药公司在定价时往往需要考虑到研发回报和市场预期。
• 复杂的生产工艺：托夫生的生产技术涉及基因编辑和核酸合成，生产成本较高，进一步推高了药物的市场价格。
2. 医保覆盖前景：
• 在国内，ALS虽然属于罕见病，但其治疗药物的价格通常较难进入医保目录。
• 慈善援助计划：一些制药公司可能会通过患者援助计划或与慈善组织合作，为经济困难的患者提供部分药物支持。
托夫生的获批上市不仅仅是一个药物的成功，更是全球ALS治疗领域的重大进展。对于SOD1基因突变型ALS患者来说，这意味着从对症治疗到病因治疗的转变。
1. 个性化治疗的未来
• 托夫生的成功为其他ALS亚型的基因治疗铺平了道路。未来，针对不同致病基因的反义核苷酸或基因编辑技术可能成为ALS治疗的主流。这种精准医疗模式，不仅能够延缓病程，还可能改善患者的整体生活质量。
2. 其他ALS药物的研发
• 随着ALS致病机制的不断深入研究，越来越多的新型药物正在开发中。例如，Relyvrio是另一种被FDA批准用于ALS治疗的药物。与托夫生不同，Relyvrio主要针对非基因突变的ALS患者，帮助延长生存期。未来，类似的药物可能在全球范围内逐步推广，为更多的ALS患者带来希望。
托夫生的上市，不仅代表了ALS治疗的医学进展，也引发了公众对罕见病群体的关注。ALS患者虽然群体庞大，但由于疾病的罕见性，常常缺乏社会关注和资源支持。• 在托夫生上市的推动下，社会各界对ALS及其他罕见病的认知有望提升。这也将促使更多的政策制定者、科研机构和慈善组织关注并投入更多资源，支持罕见病的研究与治疗。• 高昂的药物价格再次引发了关于药物定价与公平性的伦理讨论。罕见病药物往往因研发成本高、患者群体小而价格高昂，但如何在研发回报与患者负担之间取得平衡，是医药行业、政府与社会需要共同面对的问题。
Biogen托夫生的上市，标志着SOD1基因突变型ALS治疗进入了一个全新时代。尽管药物价格高昂，但它为ALS患者带来了前所未有的生存希望。未来，随着更多精准医疗技术的引入和医保覆盖的推进，ALS等罕见病的治疗或将变得更加普惠。对于每一个ALS患者及其家庭来说，托夫生不仅是一种药物，更是一线新的生命曙光。
Ref.
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4.https://www.biogen.cn/
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