专利 |“联合用药”专利创造性的评价及“商业成功”在创造性判断中的适用--简评抗菌组合药物专利无效案

1、如果请求保护的发明相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，但是该区别技术特征仅仅是本领域技术人员在该现有技术公开内容的启示下结合本领域的公知常识能够作出的常规选择，且并未使发明取得预料不到的技术效果，则该发明对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。

2、联合用药的临床实践是药物组合物或复合制剂研发的基础，将多种药物成分制备为药物组合物或复方制剂是实现不同药物联合用药的具体方式。当现有技术公开了某个具体的联合用药方案能够显著增强所使用药物药效的情况下，基于药物使用的便利性，本领域技术人员通常容易想到将联合使用的相应药物制备成组合药物或复方制剂。

3、在临床用药实践及相应的复方制剂研发过程中，基于药物原料获取的便利性、提供治疗方案和复方制剂的多样性，本领域技术人员会根据药物的抗菌谱及所需的抗菌效果综合选择以确定适合的药物组合，并不会因为某种抗菌素针对特定的某类细菌的效果相对稍差而直接排除其应用的可能性。

4、双方当事人签订的专利许可合同和一些媒体宣传广告，无法说明该产品取得了何种商业上的成功；即使专利权人能够提供证据证明所述产品确实获得了商业成功，也需要证明所述商业上的成功是由本发明的技术方案本身直接导致的。

本发明涉及一种头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂组成的抗菌组合药物。头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，抗菌作用强，对绿脓杆菌具有高度活性。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症，下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。

在大多数情况下，细菌耐药是由于其所产的β-内酰胺酶对抗生素的水解作用所致。因而使用头孢他啶时，加用一种能有效地抑制β-内酰胺酶作用的β-内酰胺酶抑制剂，更有利于头孢他啶稳定地发挥其抗菌作用，尤其对产β-内酰胺酶的病原体而言更是如此。因此本发明β-内酰胺酶抑制剂与头孢他啶间同时使用能明显地增强头孢他啶的抗菌活性和抗菌谱，从而有效地解决细菌越来越多的对头孢他啶耐药问题，增强药物的临床疗效。

下表为专利无效的基本信息。

无效决定针对的权利要求：

“1.一种抗菌组合药物，其特征在于：它由头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比为1:2至10:1，头孢他啶为头孢他啶游离酸、头孢他啶五水合物、头孢他啶的碱金属盐以及头孢他啶游离酸的水合和非水合物加用碳酸钠或碳酸氢钠的形式。

2.一种抗菌组合药物，其特征在于：它由头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂混合而成，头孢他啶与β-内酰胺酶抑制剂的重量百分比为1:2至10:1，β-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦及其衍生物以及他佐巴坦及其衍生物；而舒巴坦衍生物有舒巴坦的碱金属盐，他佐巴坦衍生物有他佐巴坦的碱金属盐。

3.根据权利要求2所述的抗菌组合药物，其特征在于舒巴坦的碱金属盐为舒巴坦钠。

4.根据权利要求2所述的抗菌组合药物，其特征在于他佐巴坦的碱金属盐为他佐巴坦钠。”

3.1 合议组：权利要求1-4不具备创造性

① 权利要求1不具备创造性

由证据5可以推知β内酰胺酶类抑制剂Ro48-1220、他佐巴坦均能与头孢他啶发生协同作用，在联合用药的过程中降低头孢他啶的MIC值（最小抑菌浓度）以增强头孢他啶的抗菌作用。

权利要求1与证据5相比，其区别技术特征在于：

1）权利要求1将头孢他啶与β内酰胺酶抑制剂混合制备成组合药物，而证据5涉及相应的联合给药方案；

2）权利要求1具体限定了头孢他啶与β内酰胺酶抑制剂的重量百分比为1:2至10:1，证据5中未明确两者的比例；

3）权利要求1限定了头孢他啶的具体形式为头孢他啶的游离酸、五水合物、碱金属盐、游离酸的水合和非水合物加用碳酸钠或碳酸氢钠的形式，证据5中未具体公开该特征。

基于所述区别技术特征可以确定，本发明实际所要解决的技术问题是解决用药的便利性。

对于上述三个区别技术特征，合议组认为：

1）组合药物的方案容易获得。本领域公知，联合用药的临床实践是药物组合物或复合制剂研发的基础，而将多种药物成分制备为药物组合物或复方制剂是实现不同药物联合用药的具体方式，两者具有密切关联。基于药物使用的便利性，本领域技术人员容易想到将联合使用的所述药物制备成组合药物或复方制剂的形式，因而有动机将β内酰胺酶抑制剂Ro48-1220或他佐巴坦与头孢他啶混合制备成组合药物。

而青霉烷砜酸Ro48-1220、他佐巴坦和头孢他啶都属于本领域已知的抗菌类药物，在证据5已经公开可以将两者联合应用且现有技术并不存在两者不能被制备成复方制剂的相反教导或明显障碍的情况下，本领域技术人员容易通过本领域的常规技术手段将两种药物组分混合制备成组合药物，这一过程并不需要付出创造性劳动。

2）组合药物的比例通过本领域的常规技术手段和有限试验容易确定，而且，也没有证据表明权利要求1所述的“1:2至10:1”这一比例范围使本发明取得了预料不到的技术效果。

3）所述头孢他啶的各种具体形式都是制药领域中公知且常用的头孢他啶形式，常规形式药物的使用也并未给本发明带来任何预料不到的技术效果。

综上，得出权利要求1不具备突出的实质性特点和显著进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性的结论。

② 权利要求2不具备创造性

结合权利要求1的上述分析，本领域技术人员能够想到，选择舒巴坦或其碱金属盐来替代证据5中的他佐巴坦与β内酰胺抗生素组合给药同样能够获得增强抗生素抗菌作用的技术效果，且没有证据表明所述替换能够为发明带来预料不到的技术效果。因此，所述技术方案也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

③ 基于对权利要求2的评述可知，在证据5的基础上结合本领域的公知常识从而获得涉及“舒巴坦钠”和“他佐巴坦钠”的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求3和4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

3.2 专利权人意见陈述：

专利权人结合现有证据及反证认为：

（1）基于证据5的整体教导，本领域技术人员没有动机去选择效果更差的他佐巴坦与头孢他啶制成复方制剂。

（2）β内酰胺酶抑制剂与不同的β内酰胺酶抗生素联用的效果不可预期，证据5未给出以特定比例范围的头孢他啶与他佐巴坦制成复方制剂的技术启示。

（3）反证5为请求人与专利权人所签订的专利实施许可合同，以及请求人在媒体上对本专利产品的相关宣传，所述证据表明本专利产品取得了商业上的成功，该商业上的成功完全是由本专利的技术方案所带来的，因而也证明了本发明具有创造性。

3.3 合议组意见反馈

（1）他佐巴坦与头孢他啶联合给药后MIC值的大幅降低足以说明两者联用具有良好的增强头孢他啶抑菌性的效果。

而在临床用药实践及相应的复方制剂研发过程中，基于药物原料获取的便利性、提供治疗方案和复方制剂的多样性，本领域技术人员会根据药物的抗菌谱及所需的抗菌效果综合选择以确定适合的药物组合，并不会因为某种抗菌素针对特定的某类细菌的效果相对稍差而直接排除其应用的可能性。

（2）虽然证据5中未明确记载他佐巴坦和头孢他啶联用时两者的具体重量比，在其明确公开了两者联用可取得良好的抗菌效果的情况下，本领域技术人员通过常规手段和有限实验能够容易地确定两种药物的比例，并且本发明也未提供证据表明所述比例范围取得了预料不到的技术效果。

（3）反证5是专利权人当庭提交的证据，已超过指定的举证期限，合议组对该反证不予接受。其次，即使不考虑反证5超出了举证期限，反证5也不能够证明本发明因技术方案本身而获得了商业上的成功。

因为反证5仅仅是双方当事人签订的许可合同和一些媒体宣传广告，无法说明该产品取得了何种商业上的成功；即使专利权人能够提供证据证明所述产品确实获得了商业成功，反证5也无法证明所述商业上的成功是由本发明的技术方案本身直接导致的。因而，合议组对专利权人关于商业成功的主张不予支持。

基于以上事实和理由，合议组作出第98113282.0号发明专利权全部无效的决定。

 4.1 基于临床联合用药的复方制剂专利申请

在与本案类似的（2011）行提字第8号行政判决中，最高院指出：临床联合用药与复方制剂虽属于不同的技术领域，性质有所不同，但亦具有十分紧密的联系。在临床联合用药公开了足够的技术信息的情况下，本领域技术人员能够从中获得相应的技术启示。在对比文件公开了丰富、详实的技术内容的基础上，本领域技术人员已能获得足够的启示并有足够的动机，获得涉案专利技术。

笔者认为，在临床联合用药基础上的复方制剂专利申请应当审慎。如果药物的复方制剂体现了新的医药用途，或者制剂的制备方法或其本身使复合制剂的药效产生了预料不到的技术效果，则授权前景更高。

4.2 “商业成功”在专利创造性判断的适用

《专利审查指南》第二部分第四章第5.4节规定：发明在商业上获得成功可以作为判断发明创造性时需要考虑的其他因素。但是在审查实践过程中还鲜有因为商业成功来认定创造性的案例。

在最高院（2012）行提字第8号行政判决中，最高院认为：当采取“三步法”难以判断技术方案的创造性或者得出技术方案无创造性的评价时，从社会经济的激励作用角度出发，商业上的成功被纳入创造性判断的考量因素。当一项技术方案的产品在商业上获得成功时，如果这种成功是由于其技术特征直接导致的，则该技术方案具有创造性。

笔者认为，本案中专利权人提交的专利许可合同及宣传广告并不足以证明其获得了商业成功。商业上的成功作为专利创造性判断的考量因素时，仅能作为辅助因素。而对于该规则的具体适用，还有待审查/审判机构给出更多的解释和适用指导。

转自：知识产权律师