近年来，铁死亡与癌症免疫治疗的交叉研究成为热点，为肿瘤治疗带来新思路。
今天小编给大家分享铁死亡联合免疫治疗的研究思路：（
1
）
探索铁死亡在肿瘤微环境中的作用机制：研究铁死亡如何影响肿瘤细胞的免疫原性，以及其对肿瘤相关免疫细胞（如
T
细胞、巨噬细胞等）功能的影响，揭示铁死亡在调控肿瘤免疫逃逸中的作用。
（
2
）
筛选铁死亡诱导剂与免疫治疗的协同药物：通过高通量筛选和体内外实验，寻找能够高效诱导铁死亡且与免疫治疗药物（如
PD-1/PD-L1
抑制剂）具有协同作用的化合物，为联合治疗提供药物基础。
（
3
）
优化联合治疗方案：研究不同铁死亡诱导剂与免疫治疗药物的联合用药策略，包括用药顺序、剂量和时间间隔等，以最大化治疗效果并降低毒副作用。
（
4
）
探讨联合治疗的分子机制：深入研究铁死亡联合免疫治疗的分子机制，如铁死亡相关信号通路（如
GPX4-ACSL4
轴）与免疫信号通路的交互作用，为联合治疗的精准应用提供理论依据。
接下来，带大家解读一篇文章案例吧！
2024
年
4
月，
武汉大学附属中南医院免疫代谢中心
团队在
PNAS
（
IF=
9.4
）在线发表题为
“USP8-governed GPX4 homeostasis orchestrates ferroptosis and cancer immunotherapy”
的研究论文。
本研究发现
在小鼠肿瘤模型中，
USP8
抑制与铁死亡诱导剂（如
SAS
）
联合使用能够增强抗
PD-1
免疫治疗的效果，显著抑制肿瘤发展。
！
一、研究背景
铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡方式，由脂质过氧化引起，在多种生理和病理过程中起关键作用。它在调节组织稳态、肿瘤发生和癌症治疗中具有重要意义。铁死亡与免疫治疗的关联：免疫治疗通过激活或增强机体免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，是癌症治疗的重要手段之一。然而，部分患者对免疫治疗存在原发性或继发性耐药，限制了其临床应用效果。铁死亡与免疫治疗之间存在潜在的联系和协同作用，铁死亡可以改变肿瘤细胞的免疫原性，促进肿瘤抗原的释放，从而增强免疫系统的识别和攻击能力；免疫细胞（如
T
细胞）在发挥杀伤作用时，也可能通过诱导肿瘤细胞发生铁死亡来清除肿瘤
。
USP8
：去泛素化酶，能够去除其底物的泛素化，从而调控细胞蛋白的命运。
二、
研究
内容
1.
USP8
在
IECs
中的作用：
结肠稳态：
USP8
基因在
IECs
中完全敲除的小鼠表现出结肠结构紊乱、
IECs
死亡增加和脂质过氧化标志物
4-HNE
水平升高，导致小鼠寿命缩短。
肿瘤发生：
USP8
在
IECs
中杂合敲除的小鼠对
AOM/DSS
诱导的结直肠肿瘤发生具有抵抗力，表现为肿瘤数量和大小减少，且肿瘤中
4-HNE
水平升高，表明脂质过氧化增加。
2.
USP8
对铁死亡的调控：
体外实验：
USP8
抑制剂
DUB-IN-2
能够增强多种癌细胞对铁死亡诱导剂（如
erastin
和
RSL3
）的敏感性，增加脂质过氧化水平。
分子机制：
USP8
通过去除谷胱甘肽过氧化物酶
4
（
GPX4
）上的
K48
链接的泛素化来稳定
GPX4
，防止其被蛋白酶体降解，从而抑制铁死亡。
3.
USP8
抑制与铁死亡诱导剂联合治疗的效果：
肿瘤生长抑制：
USP8
抑制剂与铁死亡诱导剂（如
SAS
）联合使用能够显著抑制肿瘤生长，并增加肿瘤组织中
4-HNE
水平。
免疫细胞浸润：
联合治疗增加了肿瘤微环境中
CD8+ T
细胞的浸润，但对其他免疫细胞无显著影响。
增强免疫治疗效果：
在多种小鼠肿瘤模型中，
USP8
抑制与
SAS
联合使用能够增强抗
PD-1
免疫治疗的效果，显著抑制肿瘤发展。
三、
文章图
Figure 1: USP8
在肠道上皮细胞中的缺失导致小鼠寿命缩短和结肠稳态受损
Figure 2:
USP8
在肠道上皮细胞中的部分缺失抑制小鼠的肿瘤发生
Figure 3:
USP8
抑制在体外增强癌细胞对铁死亡的敏感性
Figure 4:
USP8
通过去除
GPX4
上的
K48
连接的泛素化来稳定
GPX4
Figure 5:
USP8
抑制与铁死亡诱导剂联合使用在体内抑制肿瘤生长并促进
CD8+ T
细胞浸润
Figure 6:
USP8
抑制与铁死亡诱导剂联合使用在体内增强肿瘤对
PD-1
免疫治疗的敏感性
五
、总结
本文
发现
USP8
通过稳定
GPX4
来抑制铁死亡，促进肿瘤发生和对
PD-1/PD-L1
阻断治疗的抵抗。针对
USP8-GPX4
轴的治疗策略可能增强铁死亡，从而提高癌症免疫治疗的效果。
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