超越GLP-1？「减肥且不反弹」新靶点横空出世

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-02-21 17:28

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前言

减肥药的泼天富贵，NLRP3抑制剂也要「上车」？

医药赛道未来最明确的一条主线，无疑是GLP-1。目前凭借GLP-1在降糖减肥领域的无敌姿态，礼来和诺和诺德稳居全球药企市值前两名，分别为7173亿美元和5412亿美元。

与新晋药王K药不同的是，K药当下和未来的主要增量依托联合疗法，而目前已经上市的GLP-1抑制剂仅在庞大代谢疾病中显现了单药治疗潜力的“冰山一角”，即降糖和减肥，在其他的疾病领域如心血管疾病以及阿尔兹海默病等已经展现出了巨大的势能，目前正在加鞭快马进行研究，药王之争将会更加凶猛。

而对于联合疗法，礼来和诺和诺德亦在加码布局，通过自研和BD为GLP-1添彩。

在各种GLP-1打的如此火热，以及“降脂增肌”组合疗法已经足够明确时，下一个新的机会又会在哪里？

减重效果媲美司美格鲁肽

NLRP3抑制剂入局

核苷酸寡聚化结构域样受体（nod-like roll receptor，NLR）属于胞内模式识别受体，主要功能是识别机体内的危险相关或病原相关分子。 其中NLRP3是人类22个NLRs家族中研究最多、最成熟的成员，它是控制IL-1β和IL-18成熟的关键信号分子。

诸多研究和临床试验表明，NLRP3炎性小体的异常激活与多种疾病的发病机制有关，如痛风、炎症性肠病(IBD)、2型糖尿病、动脉粥样硬化、NASH、矽肺、帕金森病、阿尔茨海默病以及肿瘤。

近日，NodThera发布了一则公告称旗下处于临床阶段的透脑性NLRP3抑制剂在临床前模型中展现出了不错的减肥和炎症改善的效果，相关数据发表于《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》。

具体来看，在本研究中，来自NodThera的研究人员首次展示了旗下NLRP3抑制剂NT-0796和NT-0249在小鼠模型中逆转DIO（饮食诱导的肥胖）的能力，并与司美格鲁肽进行了对比， 以NT-0796为例，NT-0796组的小鼠在28天内体重减轻了19%，与司美格鲁肽组的21.5%效果相当。

NT-0796减重效果对比，DOI: 10.1124/jpet.123.002013

同时，两款候选药物在临床前研究中也展示出了增强心血管炎症改善的潜力，即抑制了相关生物标志物如纤维蛋白原、sVCAM-1、suPAR和PCSK9，这与司美格鲁肽在SELECT中展现出的心血管获益一致。

这些研究结果表明，NLRP3在通过调节下丘脑胶质细胞增生来控制肥胖和肥胖相关炎症方面发挥着关键作用。

而 NodThera旗下两款抑制剂在减肥和心血管的获益，也打开了一个新的研发思路：通过抗炎来减肥。

NLRP3和GLP-1联用

或大有可为

众所周知，GLP-1类药物用于减肥最大的弱势之一是“停药反弹”。

一项关于礼来替尔泊肽“停药反弹”的研究显示，670名患者在接受替尔泊肽36周治疗后，平均减重20%，随后分为两组， 最终停药组（安慰剂组）的患者体重显著反弹。

司美格鲁肽也有同样问题，诺和诺德官方曾表示： 停止使用司美格鲁肽的患者有可能在大约五年内恢复到原来的体重。

而NodThera在公告中还表示，在尚未公布的数据中， NLRP3抑制剂和GLP-1受体激动剂的联用展现出了增效的可能，并且使用NLRP3抑制剂的小鼠在停药后能够维持体重减轻。

“当透脑性NLRP3抑制剂与低剂量GLP-1RA联用时，会产生叠加的减肥效果，并且在停止使用GLP-1RA后，可通过服用透脑性NLPR3抑制剂来维持体重稳定，从而防止体重反弹。”

目前，NT-0796正在开展一项小型临床1b/2a期，用于验证临床前结果的可靠性。

面对水深火热的减肥药赛道，NodThera并未考虑开展NLRP3抑制剂单药的减肥研究，而是更多的寄托于与GLP-1类药物的组合联用，如此新兴而差异化的方向，或许是一个新的方向。

值得一提的是，诺和诺德旗下Novo Ventures领投了NodThera在2020年完成的B轮融资，则表明诺和诺德早已挖掘出了NLRP3靶点的重要性，而双方是否会有进一步的合作，令人期待。

诺和诺德曾押注NLRP3抑制剂

在2022年9月，诺和诺德曾以7亿美元的总金额从Ventus处引进了一款NLRP3抑制剂VENT-01，用于开发非酒精性脂肪性肝炎和慢性肾脏疾病等。

从ClinicalTrials上目前尚未查询到该药物任何在研临床研究信息，而自诺和诺德引进该品种后，司美格鲁肽增长趋势日趋疯狂，这也让诺和诺德无法分心于GLP-1无关的领域，因此可以推断诺和诺德此前可能开发该品种的意愿不高。

但目前诺和诺德已然开始打造GLP-1更强大的护城河，其一便是通过联合疗法不断巩固和拓宽司美格鲁肽的界线。

值得一提的是，Ventus旗下高透脑性NLRP3抑制剂VENT-02在2023年8月获批进入临床。

即便诺和诺德之前对Ventus管线的押注并非聚焦于NLRP3靶点在代谢类疾病（糖尿病以及肥胖）的作用，而如今旗下基金曾领投的biotech释放出了NRLP3在代谢类疾病上的强效信号，并有望成为司美格鲁肽继续增长的伴生产品，在手握巨额现金之际，诺和诺德是否会在NLRP3靶点上再次出手，押注这一全新方向，值得期待。

无疑的是，若诺和诺德入场，势必会加速NRLP3靶点潜能的全面释放。但最终结果如何，还需等待时间的验证。

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