肿瘤相关脂肪细胞及其分泌因子：抗肿瘤药物潜在靶点（独家原创）

肿瘤相关脂肪细胞及其分泌因子：抗肿瘤药物潜在靶点

DEBMALYA Roy ，高颖生，孙立，袁胜涛 *

（中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京 211198）

[ 摘要] 研究表明，肿瘤的发生发展与肿瘤微环境中的脂肪组织有着密切关系。肿瘤相关脂肪细胞及其分泌的脂质、脂肪因子、炎性因子、激素等，是肿瘤微环境中脂肪组织的主要成分，通过影响肿瘤细胞的能量代谢或者直接干涉肿瘤细胞信号通路，在肿瘤的发生、增殖、侵袭、转移等方面扮演重要角色。综述肿瘤相关脂肪细胞及其分泌的脂质、脂肪因子、炎性因子等对肿瘤细胞的影响以及靶向肿瘤相关脂肪细胞分泌因子的肿瘤治疗策略，为临床肿瘤靶向药物开发提供参考。

[ 关键词] 肿瘤相关脂肪细胞；脂质；脂肪因子；炎性因子；能量代谢；信号通路；抗肿瘤药物靶点

肿瘤微环境是一个动态、复杂的网络，包括肿瘤局部浸润的免疫细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、脂肪细胞等，还包括了来自微环境和机体其他部分的细胞因子、细胞外基质和血管成分等 。肿瘤微环境在肿瘤发展过程中发挥着重要作用，不仅为肿瘤细胞提供了有利于其恶化和迁移的酸性、缺氧和炎性环境，其中各种间质细胞还能通过丰富的分泌功能与肿瘤细胞之间建立起复杂的关系网。在这些间质细胞中，脂肪细胞逐渐成为肿瘤研究者们热切关注的对象。越来越多的研究表明，肿瘤的发生发展与肿瘤微环境中的脂肪组织有着密切的关系，肿瘤周围的脂肪组织可能促进肿瘤发展。本文综述肿瘤相关脂肪细胞及其分泌的脂质、脂肪因子、炎性因子等对肿瘤细胞的影响以及靶向肿瘤相关脂肪细胞分泌因子的肿瘤治疗策略，为临床肿瘤靶向药物开发提供参考。

1 肿瘤相关脂肪细胞

肿瘤微环境中的脂肪组织有着独特的生理特性，相较于普通脂肪组织，这些脂肪组织长期处于缺氧、酸性以及炎性浸润环境之中，且肿瘤周围的脂肪组织还是肿瘤细胞胞外基质的主要成分，对肿瘤的侵袭和转移有着重要影响。此外，这些脂肪组织中的脂肪细胞往往会出现表型的改变： 1 ）脂解作用增强，细胞萎缩； 2 ）逐渐去分化，向成纤维细胞的方向转变，分泌功能增强；

3 ）与肿瘤细胞的信号交流旺盛，在能量代谢方面有着密切联系。因此，“肿瘤相关脂肪细胞”的概念被提出，用以描述肿瘤周围特别的脂肪细胞。

肿瘤相关脂肪细胞通常存在于肿瘤侵袭边缘，也就是肿瘤与周围脂肪组织交错的部位。实验发现，脂肪细胞与 ZR75.1 肿瘤细胞共培养之后，其细胞内脂滴明显减少，一些终末分化标志物如激素敏感性脂解酶和抵抗素的表达减少；与此同时，脂肪细胞分泌基质金属蛋白酶 (MMP) 和白介素 -6 （ IL-6 ）、肿瘤坏死因子 -α （ TNF-α ）等炎性因子的能力增强。这表明，肿瘤相关脂肪细胞在肿瘤微环境中发生了去分化和明显的脂解作用。

肿瘤相关脂肪细胞的形成受到肿瘤微环境中一些因子的调控。 Andarawewa 等 研究发现，在肿瘤细胞影响下，肿瘤相关脂肪细胞能分泌 Strmelysin-3/MMP-11 ，促进脂肪细胞的脂解；而且， Strmelysin-3 敲除的小鼠胚胎成纤维母细胞经外源性重组 Strmelysin-3 （ 3 mg ·L -1 ） 处理后，能逆转其向脂肪细胞分化。在对肿瘤微环境中含有丰富的炎性因子，其中多种炎性因子能够促进脂肪细胞的脂解。有研究发现， TNF-α 能够通过抑制细胞外信号调节激酶 （ ERK1/2 ）的磷酸化和周脂素，诱发脂肪细胞的脂解作用；脂肪组织普遍分泌的转化生长因子 -β （ TGF-β ）能够抑制 CCAAT 增强子结合蛋白 C/EBPβ 和 C/EBPδ 通过与 Smad3 相结合而发挥的功能，从而抑制脂肪细胞分化过程。

2 肿瘤相关脂肪细胞产生的脂质对肿瘤细胞的影响

肿瘤相关脂肪细胞的形成会经历活跃的脂解过程，从而释放大量脂质，为周围肿瘤细胞的 β- 氧化以及生物大分子合成提供材料。需要注意的是，目前尚无研究证明肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂质、通过血管微循环送达肿瘤部位的脂质以及肿瘤细胞自身合成的脂质，在肿瘤细胞代谢过程中，有种类和功能上的区别。不过，乳腺癌和卵巢癌这类肿瘤细胞处于富含脂肪细胞的微环境中，自然会受益于周围脂肪细胞分泌提供的脂质。事实上，也已有很多研究发现，在富含脂肪细胞的肿瘤中，肿瘤细胞脂代谢和周围脂肪细胞的脂解作用同时增强。提示，肿瘤细胞可从肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂质中获益。

迅速增殖、生命活动旺盛的肿瘤细胞需要大量的能量，为了适应这种能量代谢的变化，一些肿瘤细胞的脂代谢能力增强。肿瘤细胞能够积极吸收外来脂肪酸或者自身合成脂质，储备能量以及为 β- 氧化供能。以前列腺癌为例，前列腺癌细胞的糖摄取水平低，而脂质摄取水平较高，其脂质代谢相关酶的活性水平也较高。

除了能量代谢方面以外，肿瘤细胞还需要大量的生物大分子，为其增殖提供物质基础，例如需要大量脂质——磷脂、花生四烯酸、亚油酸等，为细胞膜的生成和重构提供基本材料。另外，肿瘤细胞内合成的磷脂大多是饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸，这赋予肿瘤细胞不易于过氧化的特性，并造成细胞流动性和通透性的改变，从而促进肿瘤细胞耐药性的产生。而且，肿瘤细胞还需要利用脂质合成一些信号分子，参与信号转导，例如第二信使脂蛋白（LPA）。肿瘤相关脂肪细胞形成时的脂解过程，能够满足肿瘤细胞的这些需求。

3 肿瘤相关脂肪细胞分泌的脂肪因子对肿瘤细胞的影响

现在的研究认为，肿瘤相关脂肪细胞与肿瘤细胞之间的相互作用主要是通过其分泌功能来实现。肿瘤相关脂肪细胞在肿瘤细胞及其他微环境因素影响下，可分泌大量因子，其中包括了各种脂肪因子，最典型的即为瘦素、内脂素、脂联素等。

3.1 瘦素

在肿瘤微环境中，瘦素在肿瘤细胞与脂肪细胞相互作用中发挥桥梁作用。

瘦素能影响肿瘤细胞生长和增殖。近年来有研究发现，人类脂肪干细胞能分泌瘦素，促进肿瘤细胞MCF7 的增殖和生存；瘦素能激活ERK 通路，促进肺癌细胞增殖。此外，已有很多研究报道称，瘦素对雌激素受体（ ERα ）阳性（如MCF-7 细胞）和 ERα 阴性 ( 如MDA-MB-231 细胞) 的肿瘤细胞均有促进增殖作用。但值得注意的是，有研究发现，对于 ERα 阴性的SKBR3 肿瘤细胞，瘦素在生理浓度（ <100 μg ? L -1 ）下可促进其增殖，而在高浓度（ >800 μg ? L -1 ）下则抑制其增殖。这说明，瘦素对肿瘤细胞增殖的影响机制是复杂的，而且与其浓度和细胞种类有关。

瘦素能干涉细胞周期。研究发现，瘦素能造成MCF-7 细胞群里G2/M 和S 期细胞增多，并能上调细胞中cyclin D1 和p21WAF1/CIP1 水平 及C-Myc 水平；瘦素能上调的周期相关蛋白大多数是 cyclin 蛋白，如在细胞周期 G1 期内产生的 CDK-cyclin 复合物 CDKN1 、具有抗凋亡特性并促进细胞周期发展的 p21 和与肿瘤细胞恶性程度有关的 p16 ，但瘦素会下调肿瘤抑制物 p27 的表达。

瘦素在肿瘤中一般表现为抗凋亡作用。有研究称， 瘦素能够通过 PI3K/Akt/mToR 通路减少大肠癌 HCT116 细胞的凋亡，且能在乳腺癌细胞中激活信号转导及转录激活因子（ STAT ）的磷酸化，而 STAT 抑制剂能削弱瘦素促肿瘤细胞 MCF-7 增殖的效应；此外，瘦素还可通过调节丝裂原活化蛋白激酶（ MARK ）、 PI3K 和 Akt 通路，发挥促肿瘤细胞增殖和抗凋亡作用。

瘦素的存在有利于肿瘤内炎性环境的形成。瘦素能对肿瘤微环境中多种免疫细胞产生刺激作用，如刺激巨噬细胞的活化和炎性因子合成。而且，瘦素对炎症因子的上调作用，往往是通过 Janus 激酶（ JAK ） /STAT 、 mTOR 等通路进行，从而发挥促炎作用。

3.2 内脂素

内脂素通常由内脏脂肪组织分泌，在多种代谢异常中发挥作用，且在多种肿瘤细胞中都被看作是生物标志物，并表现出促增殖、促血管生成、促炎和抗凋亡作用。一项临床研究发现， 67 例直肠癌患者血液中内脂素水平均高于对照组健康者。且越来越多的研究均发现，内脂素在直肠癌组织中高表达。最新研究表明，内脂素在直肠癌细胞中的高表达与肿瘤恶性程度呈正相关，同时也与肿瘤组织的缺氧缺血程度以及低氧诱导因子 -α （ HIF-α ）密切相关。

内脂素能够诱导炎性细胞因子的产生。研究发现，内脂素可以通过激活 TNF 转录后调节因子 Sirt ，上调 TNF 的表达。值得注意的是，内脂素对 Sirt 这种能量代谢相关酶的调节，提示其或许还与细胞内能量代谢途径直接相关。

有研究发现，内脂素参与肿瘤生存。内脂素可在 β1 整合素介导下，参与 ERK 和 p38/MAPK 通路，诱导核因子 -κB （ NF-κB ）和转录激活因子 AP-1 的表达增加，从而导致基质细胞衍生因子 -1 （ SDF-1 ）的表达上调，促进直肠癌的生存。而且，还有研究显示，在人黑色素瘤中，内脂素能通过抗氧化作用，增强肿瘤细胞生存能力；并能提高超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 的活性，减少肿瘤细胞的氧化损伤。

内脂素能够在烟酰胺嘌呤二核苷酸 (NAD + ，辅酶Ⅰ ) 的生成中发挥重要的酶活性，而 NAD + 参与肿瘤细胞生长和生存、 DNA 损伤修复以及血管生成等过程。值得注意的是， NAD + 水平的上升受到 STAT 通路调控，但是 STAT 的激活又受 IL-6 的影响，内脂素则能促进 IL-6 等炎性因子的释放，因而内脂素不仅能够促进 NAD + 生成，还能促进细胞生存和血管生成。

还有研究表明，内脂素可通过激活 NF-κB/Snail-1/EMT （上皮 - 间充质转化）通路，促进骨肉瘤的转移。内脂素能时间依赖性和浓度依赖性地下调 E- 钙黏蛋白且上调 N- 钙黏蛋白和转录因子 Snail-1 ，而 Snail-1 抑制剂能削弱内脂素在调节 EMT 标志物分子方面的效应。

3.3 脂联素

肿瘤相关脂肪细胞与肿瘤细胞之间的信号交流 (cross-talking) 是一个复杂的网络。有时肿瘤相关脂肪细胞不仅分泌促瘤因子，还能分泌脂联素这类抑瘤因子。脂联素是一种脂肪细胞特异性分泌的脂肪因子。研究表明，脂联素在血浆中的水平与 IL-6 和 C 反应蛋白水平呈负相关。提示，脂联素是一种抗炎因子。

脂联素蛋白有多种亚型， 最广泛存在的是 AdipoQ 。有研究表明， AdipoQ 在血液循环中呈非活性状态，当其遭遇某种生化反应，例如经粒细胞弹性蛋白酶剪切成为球形异构体 gAd ， gAd 则主要结合 AdipoQ 受体 1 （ AdipoR1 ）而发挥活性。

脂联素能够抑制肿瘤微环境中巨噬细胞的炎性活动。有研究报道称，脂联素能抑制巨噬细胞内 TNF-α 、单核细胞趋化蛋白 -1(MCP-1) 等相关基因的表达，从而抑制巨噬细胞从抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型分化。不仅如此，脂联素还能增强巨噬细胞清除早期凋亡小体的能力，而巨噬细胞的这种能力正是其消除炎症的关键。

脂联素能够促进肿瘤细胞自噬。研究显示，脂联素能作用于乳腺癌细胞，激活其自噬，而这可能的机制是， gAd 作用于 AdipoR1 ，激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 通路， AMPK 则能直接激活 Ulk1 ， Ulk1 是自噬反应的关键分子，能刺激乳腺癌细胞内自噬小体； AMPK 也能间接地通过激活 mTOR 通路而激活 Ulk1 。

虽然大量的临床观察验证了脂联素的抗肿瘤作用，但是也有研究发现，脂联素对 ERα 阳性的人乳腺癌细胞 MCF7 具有促增殖作用，而对 ERα 阴性的人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞则具有抑制增殖作用。这说明，脂联素的作用途径复杂，其效应与肿瘤种类相关。