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以胰腺导管腺癌（PDAC）为主的胰腺癌，是目前最致命的癌症之一，确诊患者的5年生存率只有13%。
因为致死率高，胰腺癌也常被称为“癌症之王”
。这一方面是因为胰腺癌发展早期很难被发现，等到确诊往往为时已晚。另一方面，胰腺癌还有极强的适应性，对化疗药物、靶向药物等治疗手段都会产生耐药性。
图片来源：123RF
本周，在《自然》新发表的一篇论文中，来自意大利维罗纳大学（University of Verona）、英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）和葡萄牙Botton-Champalimaud胰腺癌中心的研究人员联手揭开了“癌王”不为人知的秘密。
他们发现，这些癌细胞通过一类特殊的DNA获得了重要的生存优势。
这种DNA游离于染色体之外，具有奇特的环状结构，被称为染色体外DNA（ecDNA）
。
其实在过去十年里，已经有越来越多的研究者注意到
ecDNA喜欢在癌细胞里“搞鬼”
。2014年，《科学》杂志上的一篇论文发现，癌细胞里存在这种不同寻常的ecDNA，会让癌细胞发生快速变异。后续研究指出，
ecDNA往往携带的都是一些致癌基因
，帮助肿瘤快速生长，并对环境快速做出反应，产生耐药性。
2024年，有研究者对数万个肿瘤样本分析后发现，在各种类型的癌症中，ecDNA的出现频率远比过去以为得高，而且除了致癌基因外，上面还可能包含了增强子序列，通过“组合拳”让癌细胞获得生存优势。这些发现也让一些科学家想到了
全新的抗癌方向：靶向ecDNA消灭癌细胞
。
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那么
在胰腺癌中，ecDNA充当了什么角色？靶向ecDNA的策略是否能应用于胰腺癌的治疗
？在此次专门针对胰腺癌的新研究中，科学家们展开了详细的探索。
根据论文的描述，研究者从近40份患者原发肿瘤中提取细胞并在体外培养为三维的类器官，以便充分保留肿瘤本身的基因构成，进而通过全基因组测序检查细胞内的ecDNA。
研究人员重点检查了CDKN24、TP53、SMAD4、KRAS、MYC等经典PDAC基因的拷贝数，因为这些基因的拷贝数变异已被充分证明是胰腺癌发生的主要驱动因素。
▲分析源自PDAC患者肿瘤细胞构建的类器官，显示ecDNA驱动
MYC
等癌基因大量扩增
（图片来源：参考资料[1]）
与其他癌症研究一致的是，在相当一部分患者的样本中出现了ecDNA。而在这些ecDNA携带的致癌基因中，作者发现，
通过ecDNA使拷贝数扩增最为明显的是经典癌基因
MYC
。
研究人员发现，
有些细胞的ecDNA携带的MYC拷贝数可能多达几十到上百
，给癌细胞提供了极大的生长优势。但即使在同一个肿瘤内，细胞之间也存在很大差异，有一些细胞的MYC拷贝数则很少，显现出了胰腺癌特有的瘤内异质性。根据研究人员的解释，不同细胞亚群的共存可能就是胰腺癌在治疗中极容易产生耐药性的重要原因。
▲一些肿瘤细胞内的ecDNA有上百个
MYC
基因拷贝
（图片来源：参考资料[1]）
接下来，研究人员进一步利用模拟患者肿瘤的类器官，测试了ecDNA是如何帮助癌细胞快速适应生存环境的。当他们在培养类器官的环境中撤除了一种支持生长的分泌蛋白（例如WNT蛋白），
那些含有数十到数百个ecDNA的癌细胞“脱颖而出”，能够在不利于生长的环境下继续存活
。在这种情况下，作者观察到
基于ecDNA的MYC会迅速增加表达
。
此外，ecDNA还会帮助癌细胞改变形态和行为。作者发现，随着成千上万的ecDNA在癌细胞内积累，MYC拷贝数飙升，癌细胞从原来的腺样结构变成了更具侵袭性的实体结构。“我们知道，
胰腺癌的致命性一部分来源于肿瘤细胞在压力下的‘形变’能力，现在，研究结果表明，ecDNA是其中的重要部分
。”论文共同通讯作者Peter Bailey博士在新闻稿中指出。
