中国海洋大学徐涛课题组ACS Catal.：手性膦酰胺催化不对称形式[1,3]-σ重排和机理研究

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-10 11:00

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σ键迁移重排反应是构建C-C 键的重要方法。相较于研究较为深入的 [3,3]-σ 迁移重排反应，关于 [1,3]-σ 迁移重排反应的研究则相对较少。原始的热驱动 [1,3]-σ 键迁移重排有以下特点：该反应固有的异面选择性使其协同过渡态的同面迁移禁阻，而异面迁移不利轨道重叠，导致生成混合的立体异构体，并且需要很高（>180℃）的反应温度（图1）。随后的研究表明，路易斯酸可以通过形成两性离子中间体来促进反应，降低反应温度。然而，控制对映选择性迁移是该离子对反应的巨大挑战，尤其是当迁移基团存在（前）手性基团时，差向异构化的阳离子中间体往往引起消旋化，导致不对称催化 [1,3]-σ 迁移重排反应长期以来一直未有报道。与此同时，另一项更具挑战性的任务是改变[3,3]-σ重排反应的化学选择性，并使其从同一类型底物出发进行上述（无论是轨道对称性还是热力学上）更加不利的[1,3]-σ重排反应。有机催化的高对映选择性的[1,3]-σ重排反应至今未见报道。

图1 [3,3]-σ vs [1,3]-σ 重排（来源： ACS Catal. ）

中国海洋大学徐涛组课题组 一直致力于具有重要生物活性和复杂多环骨架的天然产物的全合成研究，同时着重应用Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反应（MECR）作为关键反应完成两大类海洋天然产物的全合成（C hem. Sci. 2020 , 11 , 656； J. Am. Chem. Soc. 2023 , 145 , 22335）。

图2 底物拓展（来源： ACS Catal. ）

这一[1,3]重排反应展现出了高度的官能团兼容性、底物普适性和高不对称选择性与反应产率的双重控制（图2）。作者通过在吲哚环的不同位置引入卤素和烷基取代基，探索了吲哚环上的广泛电子效应。通过稍微提高反应温度（40℃），甚至可以促进相对缺电子的芳基甲基基团进行迁移。对于 50 这样的化合物，Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排反应始终是一种竞争反应，不过此条件下没有检测到[3,3]重排产物，只有以定量的收率和不错的ee值（89%）得到[1,3]重排氧化吲哚 50 。作者发现迁移基团不是苯环也是可行的，获得了噻吩甲基取代的氧化吲哚 51 （99%收率，95% ee）。即使在复杂的化合物如雌酚酮衍生的底物中，产物 52 以当量收率（99%）和高的对映体选择性（98% ee）获得。

作者进一步探索是否可以通过这种催化不对称的[1,3]-σ重排来构建相邻的手性中心（图3）。答案是肯定的。首先用 S 构型的手性吲哚醚 S53 进行了反应，反应没有任何困难，并以几乎定量的收率和完全的对映选择性得到了对映体富集的氧化吲哚 53 。单晶 53 的X射线晶体学表明，苄基以立体化学保留的方式迁移。对映体选择性高达99%，形成两个相邻的季碳手性中心。 54 的对映选择性达到97% ee，迁移碳的立体化学保持不变。其dr值的略有下降归因于底物和催化剂手性之间的不匹配。一系列具有挑战性的缺电子芳基吲哚醚在标准反应条件下进行，并且它们都以优异的收率（93-95%）以及对映选择性（89-99% ee）得到了对映体富集的氧化吲哚产物（ 55 - 61 ）。同时新构建的季碳手性中心都是 R 构型的。这些结果表明，( R )-NPA-Cy催化剂可以对映体特异性地控制[1,3]-σ重排的二面体构型，在所得的氧化吲哚产物的C3位置形成 R 构型的季碳手性中心。

图3 相邻手性产物构建（来源： ACS Catal. ）

反应机制研究的控制实验（图4）揭示了以下事实：1) 在无催化剂的条件下，[1,3]重排直到加热到140℃，才能以31%收率得到消旋产物rac 33 ，这表明NPA催化剂在此类反应中具有活化作用。2) 如果NH基团换为N-Me，升高温度（90℃），[1,3]重排反应才能发生，且完全没有对映选择性，以47%收率获得ee值为零的 62 产物。这表明NH基团参与与(R)-NPA-Cy催化剂的结合，控制对映选择性过渡态。3）如果将C3位置氰基换成其他吸电子基团，如酰胺基（ 63 ，17%收率，24% ee）、硝基（ 64 ，26%收率，60% ee）或苯基（ 65 ，30%收率，14% ee），可以在标准条件下发生[1,3]重排，但对映选择性较差且难以控制。4）使用 S33 进行了非线性效应研究，观察到NPA-Cy催化剂的对映体纯度与产物 33 的对映体过量之间存在很好的线性关系。该结果表明，NPA-Cy以单分子模式催化[1,3]-σ重排。5）作者进行了反应动力学研究，表明该重排反应对于底物是零级反应，对于NPA催化剂是一级反应。

图4 控制实验和非线性效应（来源： ACS Catal. ）

为了更好地理解NPA-Cy如何与底物形成手性腔或配位环境，作者投入了大量的精力来培养单晶。最终，成功地获得了( S )-NPA-Cy催化剂的单晶，并且X射线晶体学非常具有启发性（图5），说明乙腈与TfNH形成了共晶，并与TfNH形成了氢键。

图5 ( S )-NPA-Cy•MeCN晶体结构（来源： ACS Catal. ）

为了更好地理解机理，作者与 山东大学陆刚教授 合作进行了密度泛函理论（DFT）计算，以阐明吲哚苯基醚的[1,3]重排反应机制，并确定控制对映选择性的主要因素。计算得到的能量剖面图如图6所示。作者选择了底物sub-31进行计算，因为其产物31的绝对构型已通过晶体结构得到确认。磷酰胺催化剂可以与sub-31形成双重氢键相互作用，导致形成Int1a和Int1b，这两种中间体比分离的催化剂和底物稳定7 kcal/mol。这表明反应对底物浓度不太敏感，与动力学实验中测量的初始速率常数（k _obs = 0.01398 for [sub-28]）一致。Int1a和Int1b在能量上相当，因此在实验条件下彼此平衡。然而，Int1a和Int1b中甲基基团的取向不同，位于或低于吲哚基团的平面之上，这对于苯基O-到C的重排结果至关重要。随后，反应通过C-O键断裂（TS1a和TS1b）进行，生成中间体（Int2a和Int2b）。这些物种是接触离子对并通过非共价键作用稳定。这也得到了分离这些接触离子对时能量上升（ΔG = 13−15 kcal/mol, Int4）这一结果的支持。为了形成C-C键，Int2a和Int2b中的甲基碳阳离子需要调整其取向以接近CN取代的碳，分别导致接触离子对Int3a和Int3b的形成。最后，通过TS2a和TS2b形成C-C键，生成3,3-二取代氧化吲哚。

中国海洋大学徐涛课题组ACS Catal.：手性膦酰胺催化不对称形式[1,3]-σ重排和机理研究

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